Возможности терапии биполярной депрессии.

А. А. Александров, Кафедра психиатрии и наркологии БелМАПО

Введение

Прогресс в психофармакологии за последние годы почти полностью поменял взгляды психиатров на психотропные лекарственные средства и на лечение ими психических расстройств. Целью данной статьи является попытка анализа того, что нам известно о лечении депрессии в рамках биполярного аффективного расстройства на основе клинических исследований за последние 10 лет, и предложить рекомендации по терапии этого вида депрессии.

Кардинальный сдвиг в диагностике биполярного аффективного расстройства (ранее называемого маниакально-депрессивным психозом) произошел после выявления двух его вариантов[1]. При биполярном аффективном расстройстве (БАР) I типа чередуются эпизоды депрессии и мании (чрезмерно повышенное настроение, которое приводит к серьезному нарушению функционального статуса и требует лечения в стационаре). При БАР II типа депрессивные эпизоды чередуются с эпизодом гипомании (повышенное настроение, не достигающее уровня мании). Таким образом, часть пациентов, ранее получавших диагноз рекуррентной депрессии и переживавших короткие периоды повышенное настроение, стали относить к биполярному аффективному расстройству. Это позволило пересмотреть данные о его редкой распространенности в популяции. Международные исследования установили, что вероятность развития биполярного расстройства (БР) I типа на протяжении жизни составляет около 1,6% (Weissman et al, 1996), а вместе с биполярным расстройством II типа — около 5,5% (Angst, 1995) [цит. по 2].
Известный исследователь аффективных расстройств A.Akiskal (1999) дополнил биполярный спектр «ложным униполярным расстройством». Им было показано, что у 10,7–27,4% больных два или несколько эпизодов депрессий ошибочно оцениваются как рекуррентное депрессивное расстройство, являясь при этом начальным этапом течения биполярного расстройства [цит. по 21]. 15 –летнее наблюдение, проведенное в Чикаго, США, показало, что почти у 50% молодых пациентов с диагнозом рекуррентной психотической депрессии, проявляется биполярный тип течения – они переносят хотя бы один эпизод гипомании или мании (рисунок 1).

Рисунок 1. Увеличение доли больных с биполярным течением при первичном диагнозе рекуррентной депрессии (Goldberg et al 2001, цит. по 18).

Исходя из этого, скрининг на биполярное расстройство II типа должен проводиться у всех молодых депрессивных пациентов и у всех пациентов с рекуррентной депрессией. Очевидно, что частота встречаемости биполярных депрессий у психиатрических пациентов должна быть достаточно высока, и, поэтому, данный вид депрессии требует особого внимания врачей.
В рамках биполярного спектра (J.Klerman, 1987) выделяют БАР IV типа с повторными эпизодами депрессии и индуцированной антидепрессантами гипоманией (манией) и БАР V типа, проявляющееся в повторных эпизодах депрессии у пациента с биполярным расстройством в семейном анамнезе [цит. по 21]. Индуцированная антидепрессантами мания является побочным эффектом лечения депрессии и показателем ее принадлежности к биполярному расстройству. Симптоматически пациенты с биполярным расстройством переносят намного больше депрессивных проявлений: при I типе БАР — в три, а при II типе – в 39 раз больше, чем маниакальных.
Ущерб от биполярных депрессий (БД) превышает его от маний, так как пациенты проводят в депрессии больше времени, испытывая больше нарушений в профессиональной, социальной и семейной жизни и повышенный риск суицида в течение и после депрессивной фазы расстройства. Частота парасуицидов достигает 25–50%, особенно при смешанных и депрессивных эпизодах, суициды совершают 11–15 % пациентов с БАР (Young R., 2001) [цит. по 24].

В мире существует огромное множество руководств и тактик лечения биполярных расстройств, которые акцентируют на различных аспектах лечения. Большинство таких руководств обращало внимание, прежде всего на лечение маниакальных состояний, как наиболее заметных, а лечению биполярной депрессии всегда придавалось меньшее значение.
Клинические проявления и особенности течения биполярной депрессии
Известно, что депрессия в рамках биполярного расстройства имеет ряд характерных признаков. Для нее характерны высокий уровень психомоторной заторможенности, тяжести в теле, лабильность эмоций, гиперфагия, увеличением массы тела и гиперсомния. Депрессия не всегда соответствует критериям эпизода по МКБ, такие депрессии близки к атипичным по DSM-IV [6].
При биполярном расстройстве чаще возникают психотические депрессии и больше выраженность суицидальных тенденций. Раздражительность, даже без снижения настроения, при депрессии сочетается с депрессивными когнициями, особенно у подростков и пожилых [21].
Одно из последних исследований выявило черты, при моделировании которых точность дифференциальной диагностики биполярной и рекуррентной депрессий достигла 86.9%. Биполярная депрессия характеризуется семейным анамнезом расстройства, более ранним возрастом начала болезни, большим начальным числом депрессивных эпизодов и описанными выше клиническими проявлениями. Кроме того, страх чаще встречался при БД, а при рекуррентной депрессии чаще отмечались печаль, бессонница, когнитивные, соматические жалобы (мышечные, респираторные, генитальные) и поведенческое ингибирование [24].
Лечение биполярной депрессии в острой (инициальной) фазе.
Лечение пациента с биполярной депрессией будет в некоторой степени зависеть от типа расстройства и от той терапии, которую он сейчас получал. Основными препаратами будут антидепрессанты и нормотимики, дополняют их в терапии антипсихотики и бензодиазепины.

Антидепрессанты.

В повседневной практике пациентам с биполярной депрессией психиатры, не задумываясь, назначают антидепрессанты (АД). Этот выбор подтверждается и мета-анализами, проведенными европейскими экспертами и указывающими на более свободную возможность применения препаратов [22]. Основным аргументом этой стороны является необходимость снизить риск суицида и хронизации депрессии. С другой стороны, авторы большинства практических руководств все еще сомневаются, стоит ли вообще назначать антидепрессанты, особенно в виде монотерапии [1, 2]. Рекомендации, основанные на консенсусе экспертов, как правило, американских, также настаивают на осторожном применении антидепрессантов [26]. Эти специалисты указывают на риск инверсии аффекта и быстрой цикличности без назначения нормотимиков (НТ), а также недостаточную эффективность антидепрессантов при биполярной депрессии.
Подтверждая мнение первых, недавний мета-анализ продемонстрировал как превосходство антидепрессантов над плацебо, так и низкий риск развития мании при их приеме [16]. Он был проведен в 2004 г. и включил 12 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) применения антидепрессантов у 1088 пациентов с биполярной депрессии, Некоторые европейские руководства также полагают, что антидепрессанты играют важнейшую роль в терапии острой биполярной депрессии [17, 18]. Характеристики исследований терапии биполярной депрессии (БД), включенных в анализ, приводятся в таблице 1.

Таблица 1. РКИ антидепрессантов при биполярной депрессии [16].
Число пациентов Страна Лекарства Сопутствующие назначения
Антидепрессанты в сравнении с плацебо
Tohen et al,. 2003 456 13 стран Флуоксетин, плацебо 100% оланзапин
Nemeroff et al., 2001 117 США Пароксетин, имипрамин, плацебо 100% литий
Cohn et al., 1989 89 США Флуоксетин, имипрамин, плацебо 25% литий
Himmelhoch et al., 1982 59 (29 с БД) США Транилципромин, плацебо Нет
Mendlewicz, 1980 58 (34-БД) Бельгия Депренил, плацебо Нет
Антидепрессанты в сравнении с другими антидепрессантами
Silverstone, 2001 156 Австралия, Африка, Европа Имипрамин, моклобемид 40–45% литий, 6% карбамазепин, 1% вальпроат
Sachs et al. 1994 15 США Дезипрамин, бупропион 100% литий, карбамазепин, вальпроат
Himmelhoch et al., 1991 56 США Имипрамин, транилципромин Нет
De Wilde, Doogan, 1982 9 Бельгия Флувоксамин, кломипрамин Нет
Антидепрессанты в сравнении с другими лекарствами
Young et al., 2000 27 Канада Пароксетин, нормотимик 100% литий или вальпроат
Grossman et al., 1999 16 США Идазоксан, бупропион у некоторых литий
Bocchetta et al., 1993 30 Италия Амитриптилин, сульпирид 100% литий
Данные анализа показали, что пациенты, пролеченные антидепрессантами, в сравнении с плацебо к концу лечения в 1.86 раз (95% CI=1.49–2.30) вероятнее продемонстрируют ответ на лечение и в 1.41 раз (95% CI=1.11–1.80) вероятнее будут в ремиссии. Отсутствовали доказательства индукции инверсии аффекта — вероятность развития смены фаз при терапии была оценена в 1,00 (95% CI=0.47–2.13) в сравнении с нормотимиками. При этом риск инверсии при приеме плацебо был несколько выше (4,7% и 3,8%). Такие результаты, связаны с тем, что доказательные исследования включали применение антидепрессантов (СИОЗС).
С другой стороны, руководство Американской психиатрической ассоциации (АПА) по лечению биполярного расстройства, опубликованное в 2002 г., отличалось еще большим консерватизмом в назначении антидепрессантов при этом расстройстве в сравнение с опубликованным в1994 г. [1, 2]. Авторы руководства не рекомендуют использовать их как монотерапию. Но у самых тяжело депрессивных пациентов лечение можно начинать с сочетания АД и НТ. И только при отсутствии эффекта от НТ, добавлять к нему бупропион или пароксетин. Другими препаратами, одобренными АПА, являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), венлафаксин и ингибиторы моноаминооксидазы (ИМАО). Только в случаях биполярной депрессии II типа позволительно назначить антидепрессанты в начале терапии.
Также осторожны в рекомендациях по назначению антидепрессантов и авторы данного обзора [15]. Авторы исходят из нескольких положений: во-первых, антидепрессанты при биполярной депрессии, по сравнению с литием не способны окончательно предотвратить суициды и снизить смертность; во-вторых, АД не превышают по эффективности нормотимики при острой биполярной депрессии, и менее эффективны, чем последние, в профилактике депрессивных рецидивов при биполярном расстройстве; и, наконец, НТ, особенно соли лития и ламотриджин, эффективны в активной фазе и профилактике эпизодов биполярной депрессии.
На основании анализа авторы рекомендуют следующее. Во-первых, существует значительный риск мании и долговременного ухудшения расстройства при приеме антидепрессантов. Во-вторых, АД должны использоваться только при острых тяжелых биполярных депрессиях и не назначаться в плановом порядке при легких и умеренных эпизодах. И, наконец, они должны отменяться при выздоровлении, и продолжать применяться только у тех, кто переживает рецидив после отмены препарата (очевидно, что доля таких пациентов не превышает 15-20%).
Для оценки этих точек зрения нами был проведен анализ данных о риске и частоте индуцированной антидепрессантами инверсии аффекта у пациентов с биполярным расстройством
Инверсия аффекта
Показано, что без лечения, при естественном обратном развитии депрессии, частота обращения фазы составляет от 4% до 8% (Angst, 1985; Bunney et al, 1972) [цит. по 5]. При монотерапии нормотимиками этот уровень ниже и колеблется в разных исследованиях от 0 до 5%, причем наиболее эффективен в этом отношении литий [9]. В отношении влияния антидепрессантов на смену фаз мнения исследователей до сих пор расходятся. С одной стороны считается, что при монотерапии антидепрессантом без нормотимика этот риск повышается значительно (Wehr and Goodwin, 1987) [цит. по 15]. Исходя из этого, инверсия аффекта – наиболее значимый побочный эффект при лечении антидепрессантами биполярной депрессии. С другой, натуралистический анализ госпитализаций с 1920 по 1982 гг., проведенный в Швейцарии (Angst, 1985), не выявил увеличения числа смен фаз при введении в практику в 1958 г антидепрессантов. Поэтому смена депрессии на манию, гипоманию или смешанное состояние, а также формирование типа течения с быстрой сменой фаз могут быть естественными исходами депрессивной фазы [3].
Риск инверсии аффекта определяется как типом биполярного расстройства, так и типом антидепрессанта. Так при БАР I типа при применении антидепрессантов ее частота доходит до 70 % случаев, в то время как при БАР II типа – только до 5-10% [3]. Самые высокие уровни обращения фазы (до 70%) отмечались во времена, когда пользовались только трициклические антидепрессанты (ТЦА) и необратимые ИМАО (фенелзин, ниаламид и др.). Среди всех антидепрессантов ТЦА в большей степени способны вызывать инверсию аффекта и индуцировать «быстрый цикл». С внедрением новых антидепрессантов, особенно СИОЗС, риск обращения фазы снизился почти до естественного, и его можно хорошо контролировать нормотимиками (Boerling et al 1998) [цит. по 15]. Низкий риск обращения фазы зарегистрирован у бупропиона. Показано, что вне зависимости от типа антидепрессанта, комбинирование с нормотимиком достоверно снижает риск инверсии (в группе со сменой фаз только 59.0% получали нормотимик в сравнении с 82.4% в группе без инверсии аффекта (p= 0.003)) [5]
Проблемы в диагностике создает смена фаз (инверсия аффекта) из депрессии в смешанное состояние Она часто ошибочно расценивается как тревожная депрессия, и возникают ошибкам в тактике терапии. Терапевтическая инверсия аффекта имеет прогностическое значение как ранний признак формирования течения по типу «быстрой цикличности»: укорочение длительности депрессии и интервалов между фазами, утяжеление последующих маниакальных фазы.
Выбор антидепрессанта для лечения биполярной депрессии.
Трициклические антидепрессанты начали применяться в лечении биполярных расстройств с момента их прихода в практику. Данные, сравнивающие действие ТЦА при рекуррентной и биполярной депрессии у 1755 и 277 стационарных пациентов соответственно, представлены в ретроспективном анализе лечения в 1980-92 годах в клинике психиатрии Мюнхенского университета. При сравнении данных психометрических шкал в динамике, длительности пребывания в стационаре никаких различий между группами пациентов не выявлено. Эти данные могут восприниматься, по крайней мере, как непрямое подтверждение эффективности трициклических препаратов (Bottlender et al. 2002; Möller et al, 2001) [цит. по 22].
В последние годы проведены контролируемые исследования по оценке эффективности ТЦА — по одному с амитриптилином, кломипрамином и с дезипрамином, и четыре с имипрамином [см. таблица 1, цит. по 16]. Мета-анализ показал, что ТЦА были несколько менее эффективны при биполярных депрессиях, чем другие препараты, но различия статистически не достоверны [16]. При этом в РКИ ТЦА действительно чаще вызывают смену фаз – ее вероятность в 2, 92 (95% CI=1.28–6.71) выше, чем у других антидепресантов в целом (10% и 3,2% соответственно).
Все СИОЗС показали себя эффективными в отношении биполярных депрессий, хотя плацебо-контролируемое исследование монотерапии существует только с флуоксетином [4]. Кроме того, несколько исследований изучало сочетания флуоксетина с нормотимиками и атипичными антипсихотиками в терапии биполярных депрессий (см. таблицу 1). Способность флуоксетин в сравнении с другими СИОЗС несколько повышать риск инверсии аффекта, связана, очевидно, с его длительным периодом полувыведения из организма (T ½ 7-10 дней для его метаболита — норфлуоксетин). Поэтому у пациентов, в анамнезе которых была мания, индуцированная антидепрессантами, или у тех, у кого можно предположить курс лечения ингибиторами МАО в будущем, его применять не следует. Пароксетин, флувоксамин, сертралин также подтвердили свою эффективность в хорошо спланированных клинических исследованиях [см. таблица 1, 16].
Бупропион показал сравнимые с ТЦА (имипрамин) эффективность и с СИОЗС (сертралин) безопасность как при монотерапии, так и в сочетании с нормотимиками, а также редко вызывал индукцию мании, и является наравне с СИОЗС препаратом выбора при депрессии [2].
Наконец, венлафаксин в сравнительных исследованиях с пароксетином и бупропионом на фоне терапии нормотимиками продемонстрировал схожий ответ на лечение и несколько более частую инверсию аффекта (48%, 43%, 46% и 13%, 3% и 9% соответственно)[30].
Нормотимики (стабилизаторы настроения)
Специфической группой препаратов для лечения биполярного расстройства являются нормотимики. Именно нормотимики применяют в качестве препаратов первого выбора для монотерапии как манию, так и депрессию. Из этой группы наиболее широко используются соли лития. Его антиманиакальная эффективность хорошо обоснована и подтверждается многочисленными испытаниями. Современные руководства по терапии биполярной депрессии называют литий как основной препарат, с которого следует начинать лечение биполярной фазы любой полярности [2], хотя в отношении его антидепрессивной активности данные несколько менее доказательны [22]. В ходе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования обнаружено, что монотерапия литием эффективна у 79% биполярных и у 36% рекуррентных пациентов с депрессией (Goodwin F., Jamison K., 1990) [цит. по 1]. Мета-анализ 8 плацебо-контролируемых исследований с участием 160 пациентов показал, что эффективность лития при депрессии равняется также всего 36% (доля пациентов с рецидивом депрессивного эпизода, по поводу которого проводилось лечение после перехода на плацебо) (Souza, Goodwin 1991) [цит по 2].
Связь антидепрессивной активности лития с его концентрации в крови была показана в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом сравнительном исследовании эффективности добавления имипрамина и пароксетина к литию в терапии биполярной депрессии [23]. Хотя данное исследование не изучало собственной эффективности лития, в группе плацебо (без антидепрессанта) пациенты получали только монотерапию литием. Назначения пациентам с высокими концентрациями лития (0,8 ммоль/л в сыворотке крови) пароксетина в сравнении с имипрамином и только и литием давало такой же лечебный эффект. Это можно было расценить как доказательство того, что литий в виде монотерапии улучшает проявления депрессии. Такой эффект был получен возможно из-за 10 недельной срока лечения, т.к. известно, что антидепрессивная активность лития начинает проявлять не ранее 4-6 недели терапии. Соответственно, оптимальной для получения антидепрессивного эффекта следует считать дозу лития, достаточную для поддержания концентрации его в сыворотке крови выше 0,8 ммоль/л.
Количество исследований по применению других нормотимиков — карбамазепина и вальпроатов в лечении биполярной депрессии значительно меньше, и они охватывают малое количество пациентов. Мета-анализ нескольких исследований разных типов с участием пациентов рекуррентной и биполярной депрессии показал частоту реакции на карбамазепин 56% и 44 % пациентов в открытых и контролируемых исследованиях соответственно [25]. В двойном слепом последовательном РКИ оценивалась эффективность карбамазепина и плацебо у 35 депрессивных пациентов I и II типа. 57% из них отмечали, по крайней мере, умеренное улучшение., а У 34% оно было более значимым уже к концу 3- 4 неделе терапии (Post RM, 1996) [цит по 25].
В часто цитируемых ранних открытых исследованиях у 103 и 55 пациентов с биполярной депрессии значительное улучшение было выявлено у 22% и 57% соотвественно (Lambert, 1984; Calabrese, Delucchi, 1990) [цит. по 22]. В последние годы вальпроат оценивался в терапии биполярной депрессии в открытом исследовании 19 депрессивных пациентов II типом БАР. 63% пациентов продемонстрировали 50% снижение общего балла по шкале Гамильтона (Winsberg et al., 2001) [цит. по 22]. В недавно представленном 8- недельном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 43 пациентов, 43 % получавших вальпроат и 27% пациентов в группе плацебо достигли выздоровления от депрессии (Sachs et al., 2002). Причем пациенты, получавшие вальпроат, на всем протяжении лечения демонстрировали улучшение более выраженное, чем у плацебо. Улучшение было достоверным как на 2 и 5 неделях исследования, так и на 2, 4, и 5 неделях после его окончания. Можно сделать вывод, что вальпроат имеет не только антидепрессивный эффект, но и предупреждает рецидив текущего эпизода депрессии.
Особое место в терапии биполярной депрессии занимает препарат из группы антиконвульсантов ламотриджин [19]. Он показал значительную антидепрессивную активность при монотерапии в мультицентровом, двойном слепом, рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (РКИ) 195 пациентов с умеренной биполярной депрессии I типа [10].
Две группы в течение 7 недель получали фиксированные дозы ламотриджина 200 мг/сутки и 50 мг/сутки, а пациенты третьей группы — плацебо. Все пациенты в группе ламотриджина показали более значительное снижение депрессивной симптоматики, чем в группе плацебо. Наиболее значительный антидепрессивный эффект ламотриджин оказывал в дозе 200 мг/сутки (p<0.05). Оценка ответа на терапию (значительное улучшение) с помощью шкалы общего клинического впечатления выявило его у 51% и 41% пациентов в группах ламотриджина 200 мг. и 50 мг. соответственно в сравнении с 26 % в группе плацебо (p<0.05).
Обнадеживающие данные об эффективности ламотриджина были подтверждены еще двумя крупными мультицентровыми двойными слепыми плацебо-контролируемыми РКИ [7]. В первом 10 – недельном РКИ 200 пациентов с биполярной депрессией I и II типа (по 103 в группе) назначали гибкие дозировки препарата (100–400 мг/сутки) или плацебо. Был показан более выраженный ответ на ламотриджин пациентами с БАР I типа. Второе 8 – недельное РКИ оценивало эффективность фиксированных доз ламотриджина (200 мг/сутки), дезипрамина (200 мг/сутки) и плацебо у 453 пациентов с умеренной рекуррентной депрессией. Оба препарата превосходили плацебо, но не отличались друг от друга. Кроме того, были проведены еще несколько меньших по размеру РКИ с положительным результатом, и проводятся еще два крупных исследования ламотриджина при рекуррентной депрессии. Ламотриджин безопасен и хорошо переносится: наиболее частым побочным эффектом бывает головная боль, а частота инверсии аффекта сопоставима с плацебо. Сыпь, появляющаяся при резком наращивании дозировки встречалась у 0,3 % пациентов, причем при медленном увеличении доз она появлялась только у 0,01%.
Таким образом, анализ данных этих исследований позволяет нам, также как и АПА и консенсусу экспертов по лечению БАР, рекомендовать ламотриджин во-первых, в качестве монотерапии выбора при лечении легкой и умеренной биполярной депрессии I и II типа [2, 26], во-вторых, как альтернативу антидепрессантам при нетяжелых рекуррентных депрессиях, и наконец, для профилактики эпизодов депрессии при биполярном аффективном расстройстве [27].
Топирамат, габапентин и тиагабин являются антиконвульсантами, привлекающими к себе внимание в связи с их влиянием на биполярную депрессию. Недавнее сравнительное исследование сочетания топирамата с другим нормотимиком и бупропиона продленного действия показало схожую эффективность препаратов (McIntyre RS, et al., 2002), [цит по 13]. Топирамат безопасен и хорошо переносится: наиболее частым побочным эффектом бывает потеря веса (за 8 недель в среднем на 5,8 кг.), что позволяет рекомендовать его для терапии переедания сопровождающего атипичную депрессию, какой и является ее биполярная форма. Только одно двойное слепое перекрестное РКИ сравнивало эффективность габапентина, ламотриджина и плацебо в терапии биполярной депрессии I и II типа. К сожалению, ответ на лечение в группе габапентина достоверно не отличался от плацебо, и был ниже, чем у ламотриджина (26%, 19% и 45% соответственно) [12]. Тиагабин не обнаружил эффекта при депрессии, хотя возможно обладает им в отношении мании при его добавлении к другому нормотимику. Тем не менее, габапентин может быть полезен при лечении сочетания панического расстройства и алкогольной зависимости, а топирамат – для снижения индуцированного атипичными антипсихотиками увеличения веса.
Было показано, что неэффективность одного нормотимика не означает, что вся группа препаратов не эффективна (W.Potter, 1998) [цит. по 30]. Так, те больные, которые не отвечали на терапию карбамазепином, дали хороший терапевтический ответ на вальпроат. Усиление эффекта можно получить при комбинации нормотимиков (вальпроата или карбамазепина) с литием.
Антипсихотики
Антипсихотики (нейролептики) – самое часто и наиболее полно изученное средство лечения маниакальных состояний. В то же время их роль в лечении биполярной депрессии долгое время оставалась противоречивой. С одной стороны существовало мнение о способности традиционных антипсихотиков усиливать/вызывать симптомы депрессии, с другой сообщалось о их антидепрессивном эффекте. Доказательством первого мнения явилось 6-месячное исследование перфеназина, подтвердившее, что этот класс лекарств (типичных антипсихотиков) утяжеляет симптомы биполярной депрессии. Более того, есть данные о том, что при биполярном течении аффективного психоза классические нейролептики могут спровоцировать развитие депрессии (Goodwin F., Jamison K., 1990) [цит. по 29] С другой стороны, атипичные антипсихотики эффективно купируют депрессивные симптомы при шизофрении, шизоаффективных расстройствах и смешанных состояниях, и возможно будут также эффективны при депрессиях.
Мета-анализ, проведенный в 2005 г. и включивший 21 рандомизированное и 13 нерандомизированных исследований, применения антипсихотиков в терапии биполярной депрессии, продемонстрировал превосходство атипичных нейролептиков [14]. Помимо лечения психотической симптоматики и хорошей переносимости, исследования как оланзапина (зипрекса, олеанз) [28], так и кветиапина (сероквель) [8], указывают на их собственное антидепрессивное действие. В рандомизированном исследовании 2003 г., включившем 833 пациента с умеренной биполярной депрессией I типа, оланзапин в дозе 10 мг/сутки как монотерапия или в комбинации с флуоксетином и плацебо назначались в течение 8 недель. Комбинация оланзапина с флуоксетином достоверно (p < 0.001) и монотерапия оланзапином превосходили плацебо по антидепрессивном эффекту, (частота ответа 56.1%, 39.0% и 30.4%, частота ремиссии 48.8%, 32.8% и 24.5%, соответственно). Оланзапин хорошо переносился при депрессии, наиболее частыми побочными эффектами были сонливость, повышенный аппетит, увеличение веса, сухость во рту [28].
В 8 недельном РКИ кветиапина (300 и 600 мг/сутки) и плацебо у 542 пациентов с биполярной депрессией I и II типа, препарат в любой дозе достоверно (p < 0.001) превосходил плацебо в снижений основных проявлений депрессии, в том числе и суицидальных мыслей [8].
Сравнение этих препаратов показало, что кветиапин превосходил оланзапин в лечении острой депрессии (размер эффекта – 0,66-0,8, в зависимости от дозы, и 0.32 соответственно). В тоже время в лечении острой мании к 4 неделе кветиапин несколько уступал оланзапину (размер эффекта — 0.39 и 0.50 соответственно). Причем оба препарата превосходили плацебо в терапии биполярной депрессии I типа. В дополнение к этому оланзапин превосходил плацебо в предупреждении рецидива депрессии. Сходные данные имеются также и в отношении антидепрессивного эффекта рисперидона (рисполепт, рисперон)(Shelton R.C., Stahl S.M., 2004) [цит. по 20.]
Клозапин (лепонекс, азалептин) изучался в 12 месячном исследовании в виде монотерапии и продемонстрировал достаточную антидепрессивную активность (Suppes T, et al. 1999) [цит. по 30]. Тем не менее, контролируемые исследования отсутствуют. Клозапин также иногда эффективен в лечении рефрактерных психотических биполярных депрессий [11].
Эти клинические данные подтверждают, что атипичные антипсихотики в будущем могут стать важнейшей частью терапии пациентов с биполярной депрессией любого типа.
Бензодиазепины
Бензодиазепины часто назначают при депрессии для купирования ажитации и устранения нарушений сна. Мета-анализ по исследованиям назначения бензодиазепинов показал преимущества клоназапама и лоразепама над другими препаратами этой группы, как дополнительных средств в терапии острой депрессии (Furukawa TA, Streiner DL, Young LT, Cochrane Review, 2002) [цит по 18]. Однако, учитывая риск отмены, возврата симптомов (ребаунда) и зависимости при их применении бензодиазепины не следует назначать дольше необходимого времени.
Рекомендации по терапии биполярной депрессии
Антидепрессанты дают наиболее быстрый и сильный эффект при депресии, но способны провоцировать смену аффекта и частые рецидивы болезни. Поэтому при биполярной депрессии антидепрессанты необходимо сочетать со стабилизаторами настроения и реже использовать в качестве монотерапии [1]. При риске суицида надо применять литий и бензодиазепины для седации. Отличие в лечении депрессий I и II типа заключается в возможности лечения депрессии антидепрессантами без нормотимиков и в течение более длительного времени. При развитии индуцированной антидепрессантами мании или гипомании рекомендуется отменить антидепрессант и увеличить дозировку нормотимика, добавив, если необходимо антипсихотик [5].
Легкая и умеренная биполярная депрессия
При развитии легкой депрессии большинство руководств рекомендуют ограничиться только нормотимиком, продолжая прием препарата в увеличенной дозе или назначив нормотимиком при неэффективности или отсутствии [2, 17, 18, 26]. Кроме того, достаточно много данных подтверждает эффективность когнитивно-бихевиоральной психотерапии при биполярной депрессии. Необходимость назначения при умеренной депрессии сочетания нормотимика и антидепрессанта подтверждается четырьмя двойными слепыми РКИ [16]. Подытожив сведения разных рекомендаций по лечению, препаратами выбора, как для монотерапии легкой, так и как дополнение к антидепрессанту при умеренной депрессии, следует признать вальпроат и ламотриджин, препаратами 1-ой линии – литий и 2-ой линии – карбамазепин.
При неосложненной биполярной депрессии эффективность СИОЗС и ТЦА равны, поэтому рекомендуют назначать препараты первой группы (флуоксетин, пароксетин, сертралин) с учетом их лучшей переносимости и безопасности [30]. Препаратом выбора также является бупропион. При их неэффективности рекомендуется применение венлафаксина. При опасности инверсии аффекта или быстрых циклах должны избегаться трициклические антидепрессанты [15]. При бессоннице дополнительно могут назначаться бензодиазепины, также рекомендуют добавление тразадона или выбор седативного антидепрессанта (миртазапин, миансерин) [26].
Важно помнить, что назначение субтерапевтических доз антидепрессантов (меньше суточной дозы эквивалентной 150 мг трициклического препарата) не приводит к уменьшению риска инверсии аффекта или быстрой цикла, а лишь снижает эффективность терапии. Это особенно опасно с учетом риска суицида в случае биполярных расстройств. Поэтому рекомендуется применять те же дозы, которые показаны для лечения обычного депрессивного эпизода [2].
Тяжелая и психотическая биполярная депрессия
Стандартным назначением при тяжелой биполярной депрессии является сочетание нормотимика и антидепрессанта. Во время эпизода депрессии, также как и при мании, у больных с биполярным аффективным расстройством часто отмечаются психотические симптомы. На сегодняшний день оптимальной схемой для лечения психотической депрессии считается присоединение к нормотимику не только антидепрессанта, но и нейролептика [1, 2]. При появлении у такого пациента психотических симптомов врач может сделать выбор между добавлением третьего препарата — антипсихотика, сочетанием антидепрессанта и антипсихотика или проведением электросудорожной терапии (ЭСТ). Альтернативами этому являются менее доказанное повышение дозы нормотимика и антидепрессанта или сочетание нормотимика и антипсихотика. При лечении тяжелой или/и психотической депрессии, независимо от типа течения заболевания, требуются ТЦА, ингибиторы МАО или венлафаксин, т.к. они эффективнее СИОЗС в этих ситуациях (Anderson I.M., 2001) [цит по 18]. При психотической депрессии обычно добавляют высоко — или среднепотенциированные традиционные антипсихотики (галоперидол, трифтазин). Определенный выигрыш можно получить от дополнения терапии атипичным нейролептиком. Уже опубликованы исследования, в которых представлены данные об активности клозапина, оланзапина, кветиапина и рисперидона в качестве средств для лечения психотической депрессии при биполярном аффективном расстройстве [20]. Тем не менее, при назначении рисперидона следует учитывать риск индукции мании. Антипсихотики не стоит применять при бессоннице и отсутствии психоза, но они иногда показаны при выраженной ажитации у пациентов с депрессией.
Резистентная биполярная депрессия
Обычно 30-50% пациентов имеют недостаточный эффект на назначение одного антидепрессанта при адекватной дозе и длительности приема [29]. При этом рекомендуется назначать другой препарат первой линии выбора, отдавая предпочтение ИМАО. При психотической депрессии показано, прежде всего, проведение ЭСТ. Также применяют добавление лития или гормонов щитовидной железы (L-тироксина). Если пациент лечился длительное время различными антидепрессантами в сочетании с нормотимиком или без него, рекомендуется монотерапия нормотимиком или добавление к нему тироксина, особенно в случае хронической депрессии с индуцированными антидепрессантами гипоманиями. Атипичные антипсихотики (клозапин и другие) также эффективны в лечении рефрактерных биполярных депрессий. К стратегиям, применяемым при неэффективности других методов, относятся: 1.комбинация ТЦА и СИОЗС, бупропиона и СИОЗС, ТЦА и ОИМАО, при необходимо избегать сочетания ИМАО с СИОЗС или с венлафаксином; 2. добавление карбамазепина или вальпроата, 3. традиционные или атипичные антипсихотики, 4. фототерапия, 5. депривация сна, 6. новые антиконвульсанты (ламотриджин, габапентин), агонисты допамина (бромкриптин, перголид), пиндолол [12, 25].
Стабилизирующая и поддерживающая терапия.
После устранения депрессивной симптоматики (достижение эутимного состояния) начинается период стабилизация состояния. При этом терапия продолжается до окончания эпизода с учетом его средней продолжительности. Целью является предупреждение рецидива эпизода или перехода к противоположному полюсу. При биполярной депрессии эпизод длится в среднем 3-6 месяцев. Поэтому, во-первых, продолжают прием нормотимика, учитывая максимальную пользу и побочные эффекты. Во-вторых, отменяют другие препараты (антипсихотики, бензодиазепины) при устранении психотической симптоматики, тревоги и бессонницы, Наконец, постепенно отменяют антидепрессанты. Считается, что при биполярной депрессии I типа отмена должна осуществиться как можно раньше, по разным мнениям, от начала ремиссии до предполагаемого конца эпизода. В то же время, при биполярном расстройстве II типа у некоторых тяжелых депрессивных пациентов отмена антидепрессанта не показана вообще [30].
Целью профилактического этапа является предотвращение новых депрессивных эпизодов и стабилизация колебаний настроения в период между эпизодами. Врач должен решить, как долго принимать нормотимики, и необходимы ли препараты с антидепрессивным эффектом с учетом особенностей течения и типа расстройства у этого пациента. Стандартом профилактики является длительное или пожизненное применение стабилизаторов настроения. Стратегии лечения будут различаться в зависимости от типа биполярного расстройства [2, 17, 29].
Профилактика депрессивных эпизодов в рамках биполярного аффективного расстройства имеет достаточную доказательную базу. Вальпроат и ламотриджин превосходят карбамазепин и литий по возможности предупреждения депрессивных эпизодов. Причем ламотриджин является препаратом выбора (с или без антидепрессанта) при БАР II типа [9, 10].
Новые возможности терапии
В последние годы в рамках терапии биполярной депрессии изучались различные новые лекарственные средства методы. Мы не ставим целью рассказать о результатах их исследований, но назовем возможные кандидаты для терапии. Это следующие вещества – прамипексол, агонист D2/D3 дофаминовых рецепторов; агомелатин, агонист мелатониновых рецепторов; инозитол, прекурсор системы вторичных посредников; омега-3 жирные кислоты, из группы полиненасыщенных; а также метод повторной транскраниальной магнитной стимуляции [13].
Таким образом, за последние годы усилиями психофармакологов были проведены исследования, создавшие доказательную базу для терапии депрессии при биполярном аффективном расстройстве, которые позволили обосновать рекомендации по терапии такой депрессии.
Литература:
1. A.P.A. Practice guideline for the treatment of patients with bipolar disorder. Am J Psychiatry. 1994;151:1-36
2. A.P.A. Practice guideline for the treatment of patients with bipolar disorder (revision).Am J Psy 2002, 159: 1–50
3. Altshuler L. L. et al. Lower Switch Rate in Depressed Patients With Bipolar II Than Bipolar I Disorder Treated Adjunctively With Second-Generation Antidepressants. // Am. J Psychiatry 2006, 163: 313-315
4. Amsterdam J., Shults J. Comparison of fluoxetine, olanzapine, and combined fluoxetine plus olanzapine initial therapy of bipolar type I and type II major depression. J Affect Disord 2005; 87: 121–130.
5. Bottlender R., Rudolf D., Strauss A., Möller H. J. Antidepressant-associated maniform states in acute treatment of patients with bipolar-I depression. // Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci (1998) 248: 296–300
6. Bowden CL. A different depression: clinical distinctions between bipolar and unipolar depression. J Affect Disord. 2005 Feb;84(2-3):117-25.
7. Bowden CL. Lamotrigine in the treatment of bipolar disorder. Expert Opin Pharmacother 2002, 3: 1513–19
8. Calabrese JR, Keck PE, Macfadden W et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of quetiapine in the treatment of bipolar I or II depression. Am J Psychiatry 2005; 162: 1351–1360.
9. Calabrese JR. et al., A placebo-controlled 18-month trial of lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently depressed patients with bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2003; 64: 1013–1024
10. Calabrese P. et al. A double-blind placebo-controlled study of lamotrigine monotherapy in outpatients with bipolar I depression. // J Clin Psychiatry 1999, 60:79–88
11. Frye MA, Ketter TA, Altshuler LL, et al. Clozapine in bipolar disorder: treatment implications for other atypical antipsychotics. J Affect Disord. 1998;48:91-104.]
12. Frye M, Ketter TA, Kimbrell TA. et al. A placebo-controlled study of lamotrigine and gabapentin monotherapy in refractory mood disorders. J Clin Psychopharmacol 2000; 20: 607–614.
13. Gao K, Calabrese JR. Newer treatment studies for bipolar depression. // Bipolar Disord 2005, Vol.7: 13–23.
14. Gao K, Gajwani P, Elhaj O, Calabrese JR. Typical and atypical antipsychotics in bipolar depression. J Clin Psychiatry. 2005 Nov; 66(11):1376-85
15. Ghaemi S.N. et al. Antidepressants in bipolar disorder: the case for caution. // Bipolar Disorders 2003: 5: 421–433
16. Gijsman H. J. et al. Antidepressants for Bipolar Depression: A Systematic Review of Randomized, Controlled Trials. // Am J Psychiatry 2004; 161:1537–1547
17. Goodwin G.M. Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol (2003) 17:149–173
18. Grunze et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry Guidelines for Biological Treatment of Bipolar Disorders, Part I: Treatment of Bipolar Depression. // World J Biol Psychiatry (2002) 3, 115 –124.
19. Hahn CG, Gyulai L, Baldassano CF, Lenox RH. The current understanding of lamotrigine as a mood stabilizer. J Clin Psychiatry (2004) 65:791–804
20. Keck J. Bipolar depression: a new role for atypical antipsychotics. Bipolar Disord 2005: 7 (Suppl. 4): 34–40
21. Mitchell PB. Bipolar depression: phenomenological overview and clinical characteristics. Bipolar Disord 2004
22. Möller H.J., Do recent efficacy data on the drug treatment of acute bipolar depression support the position that drugs other than antidepressants are the treatment of choice? Eur Arch Psy Clin Neurosci, 2006 256 : 1–16
23. Nemeroff CB et al. Double-blind, placebo-controlled comparison of imipramine and paroxetine in the treatment of bipolar depression. // Am J Psychiatry (2001) 158:906–912
24. Perlis R. et al H., Clinical Features of Bipolar Depression Versus Major Depressive Disorder in Large Multicenter Trials. // Am. J Psychiatry 163: 225-231, February 2006
25. Post RM. ea. Alternative approaches to refractory depression in bipolar illness. Depress Anxiety 1997, 5:175–189
26. Sachs GS et al., The Expert Consensus Guideline Series: Medication Treatment of Bipolar Disorder 2000. Postgrad Med Spec 1–104
27. Severus et al. The efficacy of lamotrigine as maintenance treatment in bipolar disorder in the light of new approval studies. // Clin Psychopharm (2005) (Submitted)
28. Tohen M, Vieta E, Calabrese JR et al. Efficacy of olanzapine and olanzapine–fluoxetine combination in the treatment of bipolar depression. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 1079–1088.
29. Yatham LN, Calabrese JR, Kusumakar V. Bipolar depression: criteria for treatment selection, definition of refractoriness, and treatment options. Bipolar Disord 2003: 5: 85–97.
30. Yatham LN, Kennedy SH, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) guidelines for the management of patients with bipolar disorder: consensus and controversies. Bipolar Disord 2005 7 (S. 3): 5–69.
Контакты: alexandrov@biz.by