С.Н. Мосолов, Е.Г. Костюкова
Московский научно-исследовательский институт психиатрии Минздрава России, Москва
Вопросы диагностики и терапии биполярного аффективного расстройства (БАР) в последние годы являются одной из наиболее широко обсуждаемых медицинских проблем, как в связи со значительной распространенностью этого заболевания, так и в связи с трудностями его диагностики и терапии. Распространенность БАР, по данным различных эпидемиологических исследований, составляет от 0,5 до 2 % (в среднем около 1 %) [34, 35, 61], риск развития в течение жизни, по некоторым данным, достигает 5 % [37], а с учетом субсиндромальных форм – 12 % [12]. При этом существенных различий в показателях заболеваемости, связанных с географическими или этническими причинами, не установлено [59].
По данным Lish JD и соавт. [42], 73 % пациентов с биполярным расстройством первоначально ставится ошибочный диагноз, и в дальнейшем правильный диагноз устанавливается лишь спустя в среднем восемь лет после обследования тремя разными врачами; 59 % пациентов переживают первый эпизод в детстве или подростковом возрасте, при этом более половины из них не получают лечения в течение последующих пяти и более лет. Совершают суицид 15 % больных биполярным расстройством [32]. Женщины, заболевшие в возрасте 25 лет, в отсутствие адекватного лечения в среднем могут потерять пять лет жизни, 12 лет нормального здоровья и 14 лет нормального социального функционирования [40]. Наиболее часто на первом этапе заболевания БАР ошибочно диагностируется как шизофрения и/или алкогольная или лекарственная зависимость, но чаще всего – как рекуррентная депрессия. У 5-20 % больных первоначально поставленный диагноз рекуррентной депрессии впоследствии меняется на диагноз биполярного расстройства [17]. Известно, что 17 % пациентов, наблюдающихся у врача общей практики и получающих по его назначению длительную поддерживающую терапию антидепрессантами, на самом деле страдают БАР.
БАР несомненно требует значительно большего внимания, чем то, которое уделялось ему до настоящего времени и уделяется до сих пор. Следствием этого являются те противоречия в области терапии БАР, которые сложились к настоящему времени. С одной стороны, общепризнанным является мнение, что терапевтические возможности БАР могут и должны быть улучшены, и современные стандарты терапии позволяют это сделать. С другой стороны, небольшое число исследований, проведенных в соответствии с требованиями доказательной медицины, ограничивают возможность отстаивать достоверность терапевтической эффективности того или иного метода.
За последнее десятилетие произошли серьезные изменения в концептуальных подходах к диагностике и терапии БАР. Постановка диагноза на основе операциональных критериев является, несомненно, важным, хотя и спорным достижением в психиатрии последнего столетия. Наиболее структурированные критерии предлагаются DSM-IV. Очевидно, что для практической деятельности точное соблюдение исследовательских диагностических критериев может быть слишком жестким стандартом. Тем не менее, это именно тот стандарт, к которому следует стремиться, так как достоверность диагностических критериев, особенно для мании, очень высока. В ежедневной клинической практике для повышения качества диагностики представляется весьма полезным использование самоопросников и стандартизованных интервью [33].
В настоящее время БАР является наиболее часто используемым термином для описания периодических подъемов настроения, как правило, чередующихся с эпизодами депрессии. Описания, схожие с БАР, существуют со времен античности, но термин маниакально-депрессивного психоза впервые был введен Э. Крепелиным и включал все варианты аффективных психозов. Пациенты с униполярной, в т. ч. и психотической, депрессией попадали в эту диагностическую категорию независимо от того, наблюдались у них эпизоды маниакальных состояний или нет. Акцент на диагностике мании и, таким образом, на биполярности стал делаться относительно недавно. БАР-I определяется в настоящее время наличием развернутых маниакальных и, как правило, депрессивных эпизодов. Распространенность БАР-I оценивается в интервале от 2 до 21 заболевших на 100 тыс. населения в год. Такой разброс в оценке распространенности объясняется, прежде всего, трудностями диагностики. Показатели, основанные на первом обращении в стационар, являющемся очевидным свидетельством тяжести состояния, имеют меньший разброс и определяются приблизительно как три-четыре человека на 100 тыс. населения в год. Риск развития БАР-I на протяжении жизни составляет примерно 0,5 % [11, 43]. В психиатрической практике БАР-I имеет значительный удельный вес среди других диагнозов как в связи со значительной распространенностью, так и вследствие частых обострений. Для него характерно хроническое течение с частотой эпизодов, определяемой в среднем как 9 за 10 лет, следующих за установлением диагноза. Частота рецидивирования при БАР-I выше в сравнении с униполярной депрессией, аналогичной по степени тяжести течения [9, 60].
БАР-II характеризуется эпизодами гипомании и развернутой депрессии (рис. 1). При использовании современных дефиниций (DSM-IV) распространенность БАР-II выше по сравнению с БАР-I [10].
Для описания вариантов течения заболевания, отличных от критериев, имеющихся в современных диагностических руководствах, часто используется концепция расстройств биполярного спектра. К ним относятся пограничное БАР-II, аффективный темперамент (гипертимический, дистимический, циклотимический, раздражительный), БАР-III (циклотимия), БАР-IV, БАР-V и БАР-VI (включающие пациентов с наследственной отягощенностью биполярным расстройством, так называемой униполярной манией, манией, вызванной антидепрессантами, гипертимной депрессией и пр.).
Многие из симптомов расстройств биполярного спектра могут встречаться при других заболеваниях, включая тревожные расстройства, психотические расстройства, расстройства личности и пр. Единичные черты из спектра «мягких биполярных расстройств» сами по себе не могут являться диагнозом, но в совокупности они указывают на бо,льшую вероятность принадлежности к биполярному спектру, чем к униполярной депрессии или другому заболеванию.
Со времен Э. Крепелина известно, что болезнь нередко носит фазновозвратный характер и имеет тенденцию к прогрессированию, т. е. увеличению частоты обострений. Современный патоморфоз психических заболеваний привел к значительному увеличению числа таких случаев. В последние годы все чаще стали наблюдаться больные с быстроциклическим течением, т. е. перенесшие более четырех эпизодов за год [29], и в литературе описаны случаи даже с 48-часовым циклом [36]. Считается, что свою роль в этом сыграло неоправданно широкое применение антидепрессантов [55, 58]. Быстроциклическое течение встречается приблизительно у одного из четырех больных БАР [26, 39] и отличаетcя неблагоприятным прогнозом и резистентностью к терапии [16, 56].
Представления об этиологии БАР основаны преимущественно на генетической теории [49]. У родственников первой линии обнаруживается накопление числа случаев униполярной депрессии и БАР. В сравнении с шизофренией влияние на развитие БАР средовых факторов, таких как патология беременности и родов или проживание в крупных городах, существенно менее достоверно [14, 23, 43]. Такие факторы, как раннее начало и несвоевременная диагностика, увеличивают риск формирования коморбидных психических расстройств и утяжеляют течение БАР [41].
Значительная распространенность заболевания, хроническое течение и значительное дезадаптирующее влияние определяют потребность в поиске новых эффективных и безопасных средств терапии, а современные представления о его патогенезе диктуют необходимость коренного пересмотра традиционно используемой тактики терапии.
Фармакогенный фактор имеет мощное влияние на течение заболевания. Установлено, что показатели смертности у больных, получающих фармакотерапию, статистически ниже, чем у больных, не получающих лечение. При этом смертность от суицидов сокращается в процессе фармакотерапии более чем в четыре раза. Впечатляющим также является сокращение суицидальных попыток в процессе терапии литием и резкий их рост при отмене терапии (см. таблицу).
Учитывая хронический характер БАР с формированием различных психопатологических образований в разные периоды болезни, очевидно, что только комплексная фармакотерапия с гибким динамичным подходом к выбору терапевтической тактики в зависимости от существующей на том или ином этапе болезни клинической картины может обеспечить стабилизацию состояния и сохранение социальной адаптации этого контингента больных.
В настоящий момент не существует «идеального» лекарственного средства, которое в условиях монотерапии могло бы обеспечить все необходимые при БАР клинические эффекты, а именно антидепрессивный при лечении очередной депрессивной фазы, антиманиакальный при лечении мании, антипсихотический при лечении аффективно-бредовых состояний, профилактический в отношении предотвращения рецидивов того и другого полюса.
В то же время правильно подобранная терапия с использованием препаратов разных фармакологических групп (нормотимиков, антипсихотиков, антидепрессантов) может существенно уменьшить выраженность симптоматики, свойственной этому заболеванию.
При БАР независимо от фазы и этапа заболевания препаратами первого выбора являются нормотимики, которые обязательно должны назначаться уже на начальных этапах с последующим непрерывным приемом на протяжении жизни. Эта группа включает в себя традиционно применяющиеся карбонат лития, вальпроат натрия и карбамазепин, а также новый препарат ламотриджин.
Каждый из этих препаратов имеет собственный, отличающийся от остальных, спектр как нормотимической активности (т. е. большее или меньшее профилактическое действие в отношении фаз разного полюса), так и более или менее выраженное купирующее действие в отношении депрессивной и маниакальной симптоматики. Они также препятствуют развитию инверсии фазы, вызванной дополнительным назначением антидепрессантов, часто неизбежным в периоды депрессивных состояний.
Родоначальником группы нормотимиков является карбонат лития, профилактическая эффективность которого при биполярном расстройстве, особенно в отношении маниакальных фаз, хорошо известна, как и его купирующее антиманиакальное действие. В то же время эффективность лития в качестве средства актуальной терапии депрессий не столь очевидна. Она показана в нескольких плацебо-контролируемых исследованиях, однако число их незначительно, а группа испытуемых включает как пациентов с биполярной, так и с рекуррентной депрессией [13, 25, 28, 31]. Антидепрессивное действие лития развивается значительно медленнее, чем антиманиакальное. При назначении лития в период депрессивной фазы требуется, в среднем, шесть-восемь недель для достижения отчетливого клинического эффекта, поэтому монотерапия литием в остром периоде депрессивной фазы в большинстве случаев оказывается недостаточной. Длительные исследования подтверждают его способность предотвращать маниакальные фазы, однако демонстрируют меньшую эффективность в отношении развития депрессий [2-4, 6, 7, 18, 27, 50-52]. Несмотря на то что карбонат лития до настоящего времени является традиционным средством терапии биполярного расстройства, риск развития токсических реакций, побочных эффектов и осложнений, а также необходимость постоянного контроля препарата в крови существенно ограничивают возможность его длительного применения.
Вальпроат натрия был первым препаратом, который начал применяться в качестве альтернативы литию. За последние 20 лет его эффективность изучена в многочисленных открытых и контролируемых исследованиях, объединяющих несколько сотен пациентов. Их результаты доказывают эффективность вальпроата при биполярном расстройстве. Спектр его нормотимического действия аналогичен спектру лития: он в большей степени предотвращает развитие маниакальных фаз по сравнению с депрессивными [3, 4, 6-8, 19, 24]. Его актуальное купирующее действие также более выражено в отношении маниакальных фаз по сравнению с депрессивными [20, 46]. Контролированных исследований эффективности вальпроата при биполярной депрессии не проводилось, и клинически он представляется менее эффективным при лечении депрессии по сравнению с манией [44].
Другим препаратом, широко применяющимся для лечения биполярного расстройства, является карбамазепин. Несмотря на его более чем двадцатилетнее широкое практическое использование, исследований его эффективности, предполагающих плацебо-контроль, рандомизацию и двойной слепой дизайн, не проводилось. Однако, обобщая данные многочисленных исследований, можно говорить, что их результаты убедительно доказывают отчетливое нормотимическое действие карбамазепина [1-3, 5, 6, 15, 45, 54, 57]. По общей эффективности карбамазепин не уступает карбонату лития и вальпроату натрия, однако он имеет иной спектр нормотимического действия, так как его влияние более полно проявляется в отношении редукции депрессий по сравнению с маниями. Эффективность карбамазепина при купировании маниакальных состояний уступает эффективности лития. Однако, по данным большинства исследований антиманиакального действия карбамазепина, число респондеров к терапии составляет 50-70 %. Антидепрессивное действие карбамазепина выражено в меньшей степени, чем антиманиакальное [38, 53], но больше, чем у лития и вальпроата. В то же время для подтверждения антидепрессивного эффекта карбамазепина при биполярной депрессии, как и для вальпроата натрия, необходимы четко спланированные плацебо-контролируемые исследования. Кроме того, побочные эффекты этих препаратов, а также риск развития лекарственных взаимодействий в ряде случаев препятствуют проведению длительной терапии.
Ламотриджин – современный антиконвульсант, давно применяющийся при лечении эпилепсии, в настоящее время зарегистрирован также в качестве профилактического средства повторных аффективных эпизодов (преимущественно депрессивных) при биполярном расстройстве. Следует отметить, что на сегодняшний день ламотриджин является единственным нормотимиком, эффективность которого, в т. ч. и у больных с «быстрой сменой фаз» [24], доказана в методологически точно спланированных слепых плацебо- и литий-контролируемых исследованиях [21, 22]. По спектру своего нормотимического действия ламотриджин близок к карбамазепину. В то же время его купирующее действие в отношении симптоматики депрессивной фазы при биполярном расстройстве представляется более доказанным по сравнению с другими нормотимиками. Хорошая переносимость ламотриджина как при кратковременном, так и при длительном использовании является его существенным преимуществом перед другими препаратами этой группы. Мета-анализ результатов исследования его переносимости в сравнении с литием и плацебо показывают, что нежелательные явления развивались всего у 10 % пациентов, получавших ламотриджин, и в отличие от лития частота их развития не имела значимых различий по сравнению с плацебо.
Нормотимики обеспечивают, прежде всего, профилактическое действие и позволяют продлевать эутимный период.Успех именно профилактической терапии определяет глобальную эффективность лечения БАР и позволяет существенно сократить или предотвратить социальную дезадаптацию пациентов, связанную с частым развитием обострений. Учитывая непрерывный многолетний, практически пожизненный характер такой терапии, необходимо минимизировать проявления побочных эффектов, так как часто именно они являются причиной самопроизвольной отмены препарата и отказа пациента от профилактического лечения.
Применение антидепрессантов и антипсихотиков в качестве средств купирования депрессивной, маниакальной и психотической симптоматики является неизбежным в периоды обострений БАР. При этом их влияние на течение заболевания имеет свои особенности. Показано, что применение антидепрессантов при купировании биполярной депрессии связано с высоким риском инверсии фазы, т. е. с развитием гипоманиакального или маниакального состояния. При рекуррентной депрессии риск инверсии фазы крайне незначителен (рис. 2).
Фармакогенная инверсия фазы считается неблагоприятным фактором, утяжеляющим общее течение БАР. По современным представлениям число предшествующих эпизодов может быть связано с большим риском последующих обострений [30, 47, 48], т. е. «фаза провоцирует фазу». По данным разных исследований, трициклические антидепрессанты провоцируют инверсию фазы при БАР в 11-74 % случаев [32, 50]. При этом частота инверсий имеет дозозависимый характер и тем выше, чем выше уровень применяемых дозировок.
Своевременная диагностика смешанных и маниакально-бредовых состояний несомненно имеет очень важное значение для выбора правильной терапевтической тактики и прогноза последующего течения заболевания. Вероятно, именно такие состояния, наряду с маниями, имеющими в своей структуре психотические черты, ошибочно расцениваются как психомоторное возбуждение при шизофрении. Такая ошибочная диагностика приводит к назначению на длительный срок мощных классических нейролептиков, часто в депо-форме, что само по себе способствует развитию затяжных состояний с нивелированием аффективного радикала и формированием застывшей, не подвергающейся трансформации маниакально-бредовой структуры или вызывает инверсию аффекта с затяжными адинамическими депрессиями. Кроме того, показано, что больные БАР более чувствительны к развитию экстрапирамидных побочных эффектов классических нейролептиков.
Экстрапирамидная симптоматика, вызванная длительным применением классических нейролептиков у больных БАР, подчас является основной причиной их инвалидизации. В то же время применение антипсихотиков при маниакальных состояниях в большой части случаев неизбежно и определяется высокой частотой развития психотической симптоматики в ее структуре. Около 50 % маниакальных эпизодов сопровождается бредовой симптоматикой, 15 % – галлюцинаторной и 20 % – формальными расстройствами мышления [32].
Как и в случаях неадекватного назначения антидепрессантов при БАР, длительное и не обоснованное необходимостью контроля психотической симптоматики применение классических нейролептиков, обладающих, помимо негативного соматотропного действия, собственным депрессогенным эффектом, может приводить к хронификации аффективно-бредовых расстройств и быстрой инвалидизации пациентов.
Сказанное определяет непрекращающийся поиск лекарственного средства, которое могло бы обеcпечить все необходимые при БАР эффекты. В связи с этим в фокусе особого внимания в настоящий момент находятся препараты новых поколений, среди которых особое место занимают атипичные антипсихотики. Более того, теоретические воззрения на БАР и шизофрению как на заболевания, имеющие общую биологическую основу, стимулируют новый виток исследований эффективности атипичных антипсихотиков как препаратов, с одной стороны, с доказанной эффективностью при шизофрении и, следовательно, вероятной эффективностью при БАР, а с другой – отличающихся от классических нейролептиков хорошей переносимостью. Исследования последних лет показывают, что спектр их клинического действия при БАР близок к спектру действия нормотимиков. Одновременно подавляя развитие симптоматики обоих полюсов и прежде всего маниакального, они, как и нормотимики, не вызывают инверсии фазы, при этом каждый из них обладает более или менее выраженным купирующим действием при мании или депрессии. Одновременно с этим атипичные антипсихотики, в отличие от нормотимиков, обладают доказанной антипсихотической эффективностью. Спектр клинического действия атипичных антипсихотиков по сравнению с препаратами других групп в наибольшей степени отвечает требованиям, предъявляемым к такого рода «идеальному» лекарственному средству. Несмотря на несомненную перспективность использования атипичных антипсихотиков при БАР, для доказательства их профилактической эффективности и уточнения особенностей клинического действия необходимы дальнейшие исследования.
Расширение арсенала нормотимических препаратов, обладающих различным спектром психотропного действия, в современных условиях позволяет проводить более дифференцированную профилактическую терапию БАР. Поскольку четко верифицированных клинических или лабораторных предикторов эффективности той или иной нормотимической терапии не существует, врач при выборе терапии должен опираться на другие различные признаки. Выбор препарата осуществляется, прежде всего, с учетом особенностей течения заболевания, а именно преобладающей полярности фаз: карбонат лития и вальпроат натрия являются препаратами первого выбора в случаях, когда маниакальная симптоматика доминирует в течении заболевания, а карбамазепин и ламотриджин – при преобладающей депрессивной симптоматике. При быстроциклическом течении приоритет остается за карбамазепином, вальпроатом и ламотриджином.
Кроме того, следует учитывать эффективность того или иного препарата в предшествующих обострениях или у родственников больного, наличие коморбидных расстройств (например, токсикоманической зависимости), признаки «органически неполноценной почвы» и т. д.
Другим немаловажным аспектом при выборе препарата для многолетней, практически пожизненной терапии является соматоневрологический статус пациента и учет спектра побочных эффектов назначаемого средства. При купировании депрессивной и маниакальной симптоматики в периоды обострений препаратами первого выбора также являются нормотимики. В случае их недостаточной эффективности присоединяются антидепрессанты (при депрессии) или антипсихотики (при маниях и аффективно-бредовых состояниях), и дальнейшая купирующая терапия проводится на фоне нормотимиков. Назначение антидепрессантов и классических нейролептиков должно быть обоснованным и ограничиваться периодом купирующей терапии. При купировании маниакальных и смешанных состояний, а также при необходимости воздействовать на психотическую симптоматику в структуре депрессии или мании предпочтение должно отдаваться атипичным антипсихотикам.
Проведение эффективной профилактической терапии требует использования адекватных дозировок назначенного препарата. Медикаментозная схема лечения должна быть подобрана с учетом индивидуальной переносимости пациентом препаратов таким образом, чтобы, с одной стороны, обеспечить максимальную их эффективность, а с другой – нивелировать возможные побочные эффекты, которые часто сами по себе являются причиной отказа больного от какой-либо вообще профилактической терапии. Кроме того, на всем протяжении лечения необходимо придерживаться принципа гибкого динамичного подхода к выбору дозировок препарата с возможностью их коррекции при развитии рецидива или предрецидивных расстройств, а при невозможности такой коррекции своевременно переходить к смене терапии с использованием другого нормотимика или их комбинации.
Психосоциальная поддержка может оказать существенную помощь при лечении депрессивной фазы и снизить интенсивность рецидивирования. Некоторые психосоциальные методики, разработанные специально для БАР, способны уменьшать интерперсональные конфликты, нивелировать потенциальные триггерные механизмы развития фазы и/или сглаживать циркадианную ритмику.
Таким образом, БАР представляет собой широкий пласт насущных и недостаточно изученных на сегодняшний день проблем современной психиатрии, требующих пристального внимания исследователей различных специальностей, практических врачей и широкого круга медицинской общественности. Только такое взаимодействие может подкрепить существующие теории доказательной базой на пути к установлению истины и обеспечить разработку методов терапии и социальной поддержки, позволяющих обеспечить сохранение качества жизни широкого круга одного из наиболее сохранных контингентов психически больных.
Источник: http://t-pacient.ru/articles/6566/
