Современные аспекты изучения биполярных расстройств

По материалам IX Международного симпозиума по биполярным расстройствам (Лиссабон, 6-8 мая 2009 г.)
Девятый международный симпозиум по биполярным расстройствам (БР), проходивший с
6 по 8 мая 2009 г. в Лиссабоне, был логическим продолжением основанного в 1995 г. международного сотрудничества в данной области. Целью этих тематических встреч стало совершенствование научных знаний, содействие образовательным программам по БР и обсуждение имеющихся проблемных вопросов.

По словам исполнительного президента Лиссабонского симпозиума (The Ninth International Review of Bipolar Disorders, IRBD) профессора M.L. Figueira (Португалия), для эффективного контроля БР они в первую очередь должны быть всесторонне изучены. Интерес к проблеме, кроме всего прочего, обусловлен значительной распространенностью страдания, которая для БР I типа составляет 1-2%, для БР II типа – 3-4%, для всего спектра биполярных нарушений – 6-8%.

К сожалению, до настоящего времени имеются серьезные трудности в диагностике БР. Если они манифестируют депрессивным эпизодом, постановка диагноза затягивается на несколько лет, что существенно отражается на качестве лечения. Несмотря на имеющийся серьезный арсенал терапевтических средств, далеко не всегда удается стабилизировать состояние пациентов. По мнению ведущих специалистов в области БР, решение проблем видится в улучшении диагностического алгоритма расстройства, выявлении механизмов его формирования, связанных в первую очередь с нейробиологией страдания, и в разработке дифференцированных терапевтических мероприятий. Последние должны включать воздействия как на биологические основы болезни, так и на психосоциальные факторы. Нынешнее состояние решения данных проблем было презентовано в докладах симпозиума.

Современные диагностические исследования БР отличаются от предыдущих, выполненных во второй половине прошлого века (Z. Rihmer, Венгрия). Последние фокусировались преимущественно на двух противоположных проявлениях больших аффективных нарушений (большой униполярной депрессии и «классическом» БР I типа). В наши дни общепринято, что БР I типа (малая/большая депрессия в сочетании с манией в анамнезе) и БР II типа (большая депрессия с гипоманией, но не с манией в анамнезе) представляют собой два различных клинических фенотипа «биполярной грани» целостного униполярно-биполярного спектра расстройств. Фактически такой подход поддерживает «унитарную» концепцию Эмиля Крепелина о наличии континуума между униполярной депрессией и маниакально-депрессивными расстройствами.

Учитывая тот факт, что депрессивные эпизоды преобладают у биполярных пациентов, одной из главных проблем на начальных стадиях болезни является идентификация депрессивного эпизода как биполярной депрессии. Важность дифференциации униполярной и биполярной депрессии обусловлена и тем, что как минимум половина биполярных больных в депрессивной фазе заболевания не получают соответствующего лечения. На это указано в докладе A. Gonzalez-Pinto. По обобщенным данным автором приведены следующие клинические признаки, отличающие биполярную депрессию от монополярной: молодой возраст начала болезни, наличие психотических симптомов, тяжесть, лабильность настроения.

Улучшению диагностики БР был посвящен доклад E. Vieta (Испания). В нем представлены результаты международного кросс-секционного диагностического исследования Bridge Screening Programme, проведенного в 18 странах Европы, Азии и Северной Африки в апреле – октябре 2008 г. Данное исследование проводилось с целью определить частоту БР у больных с диагностированным большим депрессивным эпизодом (БДЭ), имевшим сопутствующую психиатрическую патологию или без таковой, а также ставило задачу оценить четкость диагностических критериев БР у больных с БДЭ.

Психиатры больниц и внебольничной сети отбирали взрослых больных с диагнозом БДЭ согласно DSM-IV и заполняли опросник с клиническими признаками пациента. Диагноз БР ставился на основании четырех диагностических алгоритмов: DSM-IV, модифицированной DSM-IV, мDSM-IV без критериев исключения, «диагностического спецификатора биполярности», включавшего повышенную активность согласно критерию А DSM-IV. Каждый больной заполнял опросник HCL-32, и те, кто имели показатель 14 баллов, получали скрининговый диагноз БР.

Анализ 2729 пациентов (средний возраст – 41,7 года, 63% женщин) показал следующее. В соответствии с критериями DSM-IV, 15,7% больных с текущим БДЭ имели БР, из них 12,1% – БР I типа и 3,6% – БР II типа.

Другие два диагностических алгоритма были менее рестриктивными. По мDSM-IV БР определяли у 27,4%, а по «диагностическому спецификатору биполярности» – у 42,8% депрессивных больных. По шкале HCL-32 был наиболее высокий показатель БР у депрессивных пациентов – 50,8% обследованных.

Критерии DSM-IV позволяли более четко диагностировать БР, но это не вполне отвечало данным психиатрического обследования. Показано, что биполярность лучше всего выявляется (90,2%), если применять одновременно все четыре предложенных алгоритма. Семейный анамнез гипомании/мании, начало болезни в возрасте до 30 лет хорошо ассоциировались со всеми диагностическими концепциями, кроме DSM-IV.

Ряд докладов был посвящен особенностям диагностики гипомании. У депрессивных больных она часто не диагностируется, соответственно, диагноз БР не выставляется. Рекуррентная депрессия с гипоманиакальными эпизодами (БР II типа по DSM-IV) является более тяжелым состоянием, чем рекуррентная депрессия без них (БДЭ по DSM-IV), даже если гипомания занимает минимальную часть в течении болезни. Кроме того, депрессия при БР II типа зачастую является смешанной, а сосуществующая с ней субсиндромальная гипомания может даже нарастать в ответ на антидепрессивную терапию. Таким образом, диагноз БР II типа является непростым и зависит от своевременной диагностики гипомании.

Диагностирование гипомании в анамнезе представляет еще более сложную задачу. Имеющиеся в настоящее время структурированные интервью (CIDI, SCID для DSM-IV) ограничены в своей возможности диагностировать данное состояние.

В докладе F. Benazzi и H.S. Akiskal (Италия, США) представлено модифицированное интервью SCID Hypomania Module, предложенное авторами ранее (2003, 2005). В нем обсуждены возможности практического применения данного диагностического инструмента гипомании, а также его особенности в сравнении с имеющимися шкалами.

J. Angst et al. представили скрининговый самоопросник для диагностики гипомании (Hypomania Checklist – 32, HCL-32), впервые опубликованный в 2005 г. С помощью данной шкалы авторы изучали транскультуральную стабильность и вариации гипомании у 2381 пациента различных стран и культурных регионов: Северной, Южной и Восточной Европы, Южной Америки и Восточной Азии.
HCL-32 позволил выявить стабильность и инвариантность большинства проявлений гипомании вне зависимости от культурной среды и географического региона. Отмечалась также закономерность увеличения средней продолжительности гипоманиакального эпизода по мере нарастания тяжести гипомании. В то же время выявлены некоторые клинические особенности гипомании, связанные с культуральным контекстом. Пациенты стран Северной Европы демонстрировали больше симптомов регистра «активация/приподнятость», включающего усиление энергетики, физической и социальной активности, самоуверенности и приподнятое настроение. У восточных европейцев чаще регистрировали симптомы регистра «раздражительность/принятие опасного поведения», такие как быстрое вождение транспортных средств, скачка мыслей, патологическая отвлекаемость, когнитивная фрагментация, раздражительность, нетерпимость, повышенное употребление психоактивных веществ. Отмечены некоторые гендерные особенности гипомании. Женщины с этим расстройством одевались более ярко и экстравагантно, но были менее эротичны и сексуально активны, чем мужчины.

Аспекты коморбидности БР отражены в докладе

G. Perugi (Италия). Отмечено, что БР зачастую не возникают изолированно, напротив, ассоциируются с большим количеством состояний, которые существенно влияют на течение заболевания, в том числе на риск обострений, суицидальное поведение, функциональный исход. Тревога, импульсивность, злоупотребление психоактивными субстанциями регистрируются у большинства пациентов с БР и необязательно разрешаются по мере регресса патологического настроения. Коморбидные взаимоотношения между биполярной тревогой, нарушениями импульс-контроля, злоупотреблением химическими веществами, расстройствами личности являются комплексными и предполагают дифференцированные патогенетические интерпретации.

A. Gonzales-Pinto et al. провели десятилетнее проспективное изучение пациентов со смешанными эпизодами БР для сравнения отдаленных исходов
такого варианта течения заболевания. Больные со смешанными эпизодами имели достоверно более ранний возраст начала заболевания. У них выявлялась предшествующая эпизоду психотическая симптоматика.

Пациенты со смешанными эпизодами имели достоверно большее количество госпитализаций и эпизодов расстройства. Ряд изучаемых параметров у пациентов со смешанными эпизодами также были менее прогностически благоприятными по сравнению с больными с чистыми маниакальными эпизодами. К ним авторы отнесли злоупотребление алкоголем, суицидальное поведение, количество суицидальных попыток.

Однако после упорядочивания данных с поправками на возраст начала болезни данные различия были недостоверными.

В сообщении S. Brissos (Португалия) обсуждалась возможность выделения стадий БР. Настоящая модель стадий заболевания основывается на симптомах межприступного периода как наиболее адекватном промежутке для определения прогредиентности страдания. Автор предлагает выделять следующие стадии БР.

1. Больной, имеющий диагноз БР, возвращается к исходному уровню функционирования по мере разрешения эпизода болезни.
2. Мягкие изменения функционирования вследствие сохраняющихся субсиндромальных проявлений БР или вызванные коморбидной патологией (злоупотребление алкоголем, тревожные расстройства и др.).
3. Умеренные нарушения функционирования вследствие сохраняющихся субсиндромальных проявлений БР, которые не исчезают от проводимой терапии (дисфория, депрессия, раздражительность) и/или представляют собой клинически значимое когнитивное снижение.
4. Больные с тяжелыми нарушениями трудового и ролевого функционирования, не имеющие возможности ухаживать за собой без посторонней помощи. Это может быть следствием персистирующих симптомов, несмотря на лечение, и/или тяжелых когнитивных нарушений вследствие БР. Таким образом, на данной стадии больной не может вести самостоятельную жизнь и часто нуждается в специализированной помощи или существенной поддержке семьи.

Предлагается провести дальнейшие исследования для валидизации представленной периодизации расстройства, а также ее возможностей в определении прогнозов и результатов лечения БР.

С предыдущей работой логически был связан доклад A. Martinez-Aran (Испания). В нем проведен анализ факторов, негативно влияющих на плохой функциональный прогноз БР. К ним отнесены: сопутствующее злоупотребление психоактивными веществами, наличие психотических симптомов в анамнезе, низкий уровень преморбидного функционирования, плохая социальная поддержка, персистирование субсиндромальных проявлений и нейрокогнитивной дисфункции, количество предшествующих эпизодов, а также более ранний возраст начала болезни. Автор отметил важность рутинного исследования когнитивных нарушений у больных с БР, поскольку именно они, по данным большинства исследований, являются решающим проявлением, ассоциированным с негативным прогнозом заболевания.

Отдельного рассмотрения заслуживает доклад E.G. Hantouche (Франция), посвященный циклотимии как отдельному варианту биполярности. Возможно, циклотимия – наиболее частое проявление БР. Более 30% большой депрессии и более половины рекуррентной или резистентной депрессии протекает на фоне циклотимии, которая более устойчива к фармакологическому и особенно психотерапевтическому лечению. Кроме того, повторяющиеся короткие перемены настроения с нестабильностью и быстрыми переключениями, наиболее присущие раннему началу расстройства, раздражительной («темной») гипомании, ассоциируются с высоким суицидальным риском.

Целью доклада был обзор существующей концепции циклотимии в историческом аспекте. Автор считает, что царящая в психиатрии расстройств настроения униполярно-биполярная дихотомия должна быть изменена на интра-биполярную дихотомию. Концепция циклотимии была введена и разработана Ewald Hecker и Karl Ludwig Kalbaum. Согласно ей циклотимия включает депрессивные (дистимия), гипоманиакальные (гипертимия) и смешанные гипоманиакально-депрессивные фазы. Описанный синдром Кальбаума – Хеккера сохранился в DSM-IV в двух ипостасях: «БР II типа» и «циклотимия». Тем не менее, эти два диагноза часто растворяются в понятии «мягкого биполярного спектра».

По данным французских экспертов, в 1909 г. Deny и Kahn поддержали концепцию, согласно которой циклотимия представляет собой специфическую конституцию, которая в наши дни может быть представлена как специфический аффективный темперамент, заключающий в себе континуум малых форм маниакально-депрессивных расстройств.

Термин «циклотимия» сегодня используется в различных, часто противоположных смыслах. Циклотимия может быть предшественником и главной составляющей конструкта мягкой биполярности. Ренессанс циклотимии крайне необходим, поскольку до сих пор не проводилось ни серьезных фундаментальных, ни терапевтических исследований этого страдания, за исключением изучения высокой распространенности циклотимии в общей популяции и среди госпитализированных больных с депрессией.
По мнению автора, биполярный спектр страданий может быть разделен на две категории: «типичные БР I и II типа» (эпизодическая мания и гипомания со свободными от симптомов интервалами) и «циклотимия» (в корне нестабильная по своему течению форма). Эта интра-биполярная дихотомия кажется более приближенной к клиническим реалиям расстройств настроения.

В настоящее время изучаются факторы, которые могут приводить к обострению заболевания в межприступный период. Исследование M.B. Katia (Франция) показало, что даже в нормативном состоянии периода ремиссии биполярные пациенты демонстрируют эмоциональную гиперактивность, преимущественно в эмоционально нейтральных ситуациях. Эта характеристика может быть связана с эмоциональной дисрегуляцией и является потенциальным эндофенотипом и/или фактором риска БР. Она, очевидно, ответственна за уязвимость даже к минимальным стрессовым событиям в повседневной жизни пациентов. Данные результаты имеют потенциальное значение для ежедневного ведения биполярных больных в период между обострениями расстройства.

Сама природа и определение БР характеризуют его как продолжительное периодическое с нарушенными биологическими ритмами страдание. Изменение паттернов цикла сон/бодрствование, уровня активности, распорядка дня, факторы внешней среды, такие как освещенность, могут оказывать существенное влияние на фенотипические проявления у каждого индивида, предрасположенного к БР (J. Deltio).

Очевидно, что одним из факторов, влияющих на нестабильность настроения, может быть циклическое влияние гормонов репродуктивной системы женщин на ЦНС. По данным X. Gonda et al. (Венгрия), даже у здоровых женщин, не страдающих ни психическими расстройствами, ни предменструальными нарушениями, имеется существенное усиление симптомов невротизма и депрессии в период от поздней фолликулярной до поздней лютеиновой фазы.

Большое количество представленных на конгрессе работ было посвящено нейробиологии БР. Выдвинута гипотеза, что при этом расстройстве нарушается взаимодействие мозговых регионов, регулирующих настроение и когнитивные функции (B.N. Frey, Канада). Она основывается на данных структурных и функциональных визуализационных исследований мозга биполярных больных, в которых показаны изменения анатомии и/или функционирования лобной коры, лимбической и паралимбической системы и базальных ганглиев. В дополнение к этому недавние исследования показывают, что психотропная медикация может индуцировать изменения как всего мозга, так и структуры регионального серого вещества указанных регионов. Генетический полиморфизм может также модулировать такие изменения.

Подчеркнута необходимость дальнейших исследований по установлению биомаркеров для увеличения точности диагноза и идентификации прогрессирования БР.
В связи с этим значимым является изучение роли нейроглиальных факторов в патогенезе заболевания, в частности, выявленной в последние годы когнитивной дисфункции у биполярных пациентов.

Следует отметить, что ранние описания БР во главу угла дифференциальной диагностики БР и шизофрении ставили операциональный критерий отсутствия нарастания негативной симптоматики при выходе пациента из активной фазы заболевания. Лишь в последние годы после проведения скрупулезных исследований данная точка зрения на течение БР была изменена. В настоящее время хорошо описаны когнитивное снижение и нейроанатомические изменения, возникающие после повторных эпизодов БР, особенно маниакальных.

Современные данные свидетельствуют о наличии снижения устойчивости нейронов и их способности устанавливать межклеточные контакты как одном из ключевых патофизиологических изменений при БР. Основная роль в данном нарушении отводится недостаточности выработки нейроглией мозгового нейротрофического ростового фактора (BDNF). Текущее состояние вопроса о роли BDNF в развитии БР было отражено в обзорном докладе F. Kapczinsky (Бразилия). Так, известно, что сывороточный уровень BDNF снижается при депрессивных и маниакальных эпизодах, возвращаясь к норме при достижении пациентом эутимии. Более того, факторы, негативно влияющие на течение БР (стрессы и др.), также приводят к снижению уровня BDNF в сыворотке крови биполярных пациентов. Последний факт объясняет механизм преобразования психосоциальных факторов в нейробиологические изменения мозга при БР.

Травматические жизненные события при БР и их биологические и патопсихологические следствия стали темой доклада M. Kauer-Sant`Anna (Бразилия). Автор подчеркивает, что травматические события часты у больных с БР. Установлено, что наличие психотравмирующих событий в детском возрасте ассоциируется с плохим исходом болезни. Детские психотравмы могут увеличивать вероятность нейробиологических изменений в мозге и присоединения когнитивного дефекта.

В ряде собственных исследований автор показал, что биполярные больные, подвергающиеся психотравмирующим событиям, имеют низкий уровень BDNF. Было также установлено, что высокие показатели по шкале сексуального насилия в детстве отрицательно влияют на мнестические функции у взрослых больных с БР. У таких пациентов, имевших высокие показатели по шкале сексуального насилия в детстве, автор отмечает низкую активность Met-аллеля гена BDNF.

Очевидно, что события раннего возраста могут иметь отсроченные эффекты в виде повторяющейся активации выделения стресс-ассоциированных биологических медиаторов, а BDNF является фактором, противодействующим негативным влияниям гормонов стресса. Фактически установлено, что пренатальные условия могут расстраивать когнитивное функционирование во взрослой жизни, частично вследствие нарушения выработки BDNF в гиппокампе. Полиморфизм гена BDNF может обусловливать префронтальные когнитивные нарушения у биполярных пациентов, расстройства памяти гиппокампального типа, а также нарушения активации гиппокампа, по данным функциональной магнитно-резонансной томографии, у здоровых лиц. Недавние исследования показывают, что высокие показатели интеллекта (IQ) ассоциированы с низким уровнем подверженности стрессогенным жизненным событиям и посттравматическим стрессорным расстройствам.

Предварительные данные автора доклада свидетельствуют, что пациенты, недавно перенесшие маниакальный эпизод, демонстрируют снижение общего объема мозга (серого и белого вещества) по сравнению с контрольной группой. Похоже, что нарушения, обусловленные дефицитом нейротрофинов (BDNF) после значимой психотравмирующей ситуации, вызывают порочный круг, приводящий к нарастанию заболеваемости БР и ухудшению исходов.

Данное исследование также показывает, что психотравма является хорошей моделью для исследования генно-средовых взаимодействий. Обнаружение и понимание задействованных механизмов травматического жизненного опыта могут извлекать на поверхность важные мишени для профилактики, лечения и реабилитации психиатрических больных.

Значение митохондриальной дисфункции и оксидантного стресса для развития БР изучалось в работе A.C. Andreazza (Бразилия). Митохондрия играет ключевую роль в производстве АТФ путем окислительного фосфорилирования, процесса, осуществляемого комплексом цепи транспорта электронов (КТЭ). Во время транспорта электронов вдоль КТЭ могут генерироваться свободные радикалы, особенно в комплексах I и III.

Растет количество сведений, свидетельствующих о взаимосвязи митохондриальной дисфункции и БР.
Недавние посмертные исследования префронтальной коры и гиппокампа показывают сниженную экспрессию mРНК, кодирующей белковые субъединицы комплексов I и V КТЭ у больных БР. Автор доклада обнаружила снижение активности и уровня протеина NDUFS7, являющегося субъединицей комплекса I КТЭ в префронтальной коре биполярных пациентов. Для подтверждения ключевой роли оксидантного повреждения при БР автор приводит данные о нарушении деятельности антиоксидантных энзимов и усилении процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в периферической крови у таких больных. Усиление ПОЛ установлено также во фронтальной коре у биполярных пациентов. Метаанализ свидетельствует о повышении уровня конечных продуктов ПОЛ при БР, в частности, активной фракции тиобарбитуровой кислоты. Более того, у биполярных больных доказаны увеличение повреждений ДНК в передней цингулярной коре и лимфоцитах, а также активация генов апоптоза в гиппокампе.

Приведенные данные не только указывают на то, что оксидантные механизмы могут формировать унифицированный общий патогенетический путь при психических заболеваниях, но и представляют новые модели для терапевтических вмешательств.

Ряд авторов (A.T. Spijker et al.) подытожили значение дисрегуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГНО) при БР. Уровень кортизола, человеческого стрессорного гормона, рано и хронически повышается при данном заболевании, приводя к повреждению структур лимбической системы. Гипотеза De Kloet et al. (2007) подчеркивает роль глюкокортикоидных (ГР) и минералокортикоидных рецепторов (МР) в регуляции деятельности ГГНО. Было установлено, что различные полиморфизмы ГР и МР связаны с расстройствами настроения и когниций.

Несколько докладов презентовали исследования, отражающие отдельные стороны патогенеза БР. S. Gupta и R. Anderson (Великобритания) обнаружили достоверную отрицательную корреляцию между уровнем гликемии натощак и клиническими показателями изменений настроения. T.-T. Chang et al. (Тайвань) с помощью SPECT установили повышение уровня белка-переносчика дофамина в стриатуме у пациентов с БР в состоянии эутимии.

N. Basterreche et al. (Испания) выявили достоверное снижение плазменного уровня ГАМК у больных с БР, что сближало их с пациентами с шизофренией. Последние, в отличие от биполярных пациентов, демонстрировали существенное повышение плазменного уровня гомованилиновой кислоты (метаболита дофамина).

Несомненный интерес представляют доклады, презентующие состояние генетических изысканий при БР (J.R. Kelsoe, США, K.J. Oedegaard et al., международная группа). Исторически генетика БР базируется на близнецовых и семейных исследованиях, убеждающих в существенной роли генотипа для развития БР. Семейные исследования показывают, что различные гены могут предрасполагать к развитию различных форм заболевания, таких как психотическая или раздражительная мания, быстрая смена фаз и др. Идентификация этих генов может привести к лучшему пониманию разных механизмов болезни и, следовательно, к оптимизации фармакотерапии. Примером может служить ген белка вольтажзависимого кальциевого канала CACNA1C, патогенетическое значение которого для БР в настоящее время интенсивно изучается.

Одним из наиболее доказанных нарушений при расстройствах настроения является дисфункция ГГНО. S. Claes (Бельгия) подвел итоги изучения шести генов, связанных с деятельностью ГГНО при БР. По данным автора, наибольшую роль в развитии БР играет полиморфизм гена ГР.

Ранее было доказано, что S-аллель гена белка переносчика серотонина (5-HTTLPR) играет ключевую роль в формировании темперамента. Данная ассоциация валидна для расстройств депрессивного спектра. X. Gonda et al. (Венгрия) представили данные о взаимосвязи наличия или отсутствия S-аллеля 5-HTTLPR с различными типами темперамента у психически здоровых женщин. Авторы установили, что циклотимический темперамент имеет наибольшую ассоциацию с наличием S-аллеля, хотя все остальные типы темпераментов депрессивного спектра имели также достаточно сильные корреляции с наличием данного аллеля 5-HTTLPR.

Терапии БР было традиционно уделено большое внимание. Доклады преимущественно концентрировались на не до конца решенных проблемах. Были представлены обзоры, метаанализы по лечению смешанных эпизодов, биполярной депрессии, длительной поддерживающей терапии БР, немедикаментозным методам, предлагались организационные модели помощи, вовлекающие больного в лечебный процесс.

Лечению смешанных эпизодов был посвящен доклад E. Vieta (Испания). Терапия биполярных смешанных состояний представляет большие затруднения. Интерес к ней проявляется в большом количестве проводимых контролируемых клинических испытаний. Есть некоторые доказательства того, что смешанные состояния могут лучше отвечать на терапию антиконвульсантами, чем на лечение литием. Вальпроат, или в меньшей степени карбамазепин, могут использоваться как монотерапия этих случаев, так и добавление к назначению лития. Использование других антиконвульсантов, таких как габапентин, ламотриджин, левирацетам, окскарбазепин, тиагабин, топирамат, не подкреплено результатами контролируемых исследований и не может в настоящее время быть рекомендовано в качестве терапии первого выбора.

Использование антидепрессантов серьезно дискутируется в силу имеющейся возможности ухудшения течения смешанных состояний. В то же время атипичные антипсихотики могут быть эффективны в виде монотерапии и в комбинации с вальпроатом или литием. Учитывая, что смешанные состояния ассоциируются с высоким риском перехода в депрессию, а превентивные возможности многих антипсихотиков в отношении депрессии недостаточно изучены, монотерапия этими препаратами менее предпочтительна. Только трайлы, в которых применяли оланзапин в кобинации с вальпроатом или литием, показали убедительные позитивные результаты, так как выборка пациентов была достаточна для получения достоверных результатов. Арипипразол, зипразидон, кветиапин, рисперидон, палиперидон и клозапин также имеют доказательства своей эффективности при смешанных состояниях по данным контролируемых исследований меньшей мощности.

Сделан вывод, что комбинация атипичного нейролептика и антиконвульсанта, предпочтительно вальпроата, – терапия первой линии выбора тяжелых смешанных эпизодов. Легкие случаи можно лечить с помощью монотерапии вальпроатом или оланзапином. Хорошей альтернативой медикаментозному лечению является электросудорожная терапия (ЭСТ).

Лечение биполярной депрессии, вероятно, один из самых контраверсивных разделов терапии БР. Наиболее дискутабельно использование антидепрессантов. В случаях, когда депрессия сопровождается некоторыми симптомами гипомании, рекомендуется избегать их назначения (A. Gonzales-Pinto). Метаанализ рандомизированных клинических испытаний 2009 г. (K.N. Fountoulakis) показал эффективность лития для лечения биполярной депрессии и в снижении суицидального риска. Из антипсихотических препаратов доказательства антидепрессивной эффективности имеет только кветиапин, возможно, оланзапин и арипипразол. При необходимости использовать антидепрессант предпочтение следует отдавать селективным ингибиторам обратного захвата серотонина. Такая терапия должна сочетаться с тимостабилизатором. Из антиконвульсантов при биполярной депрессии лучше использовать ламотриджин.

В рефрактерных случаях методами выбора могут быть ЭСТ и транскраниальная магнитная стимуляция.
Подходы к длительной поддерживающей терапии БР отражены в обзорном докладе E. Vieta (Испания). Поддерживающая терапия необходима в силу многих причин, в том числе для предотвращения рецидивов болезни, редукции субпороговых симптомов, снижения риска суицидов, а также частоты быстрой смены циклов и эмоциональной нестабильности.

В настоящее время доступно очень небольшое количество хорошо переносимых вмешательств, эффективных в различных фазах БР, которые обладают способностью предотвращать повторные обострения маниакальных и/или депрессивных эпизодов. Стабилизаторы настроения, такие как литий и бивальпроат, остаются краеугольным камнем поддерживающей терапии БР. К ним можно отнести и ламотриджин, показавший свою эффективность в предотвращении депрессивных эпизодов.

Дополнительная терапия атипичными антипсихотиками также доказала эффективность в поддержании состояния ремиссии. Так, комбинация кветиапина с литием или бивальпроатом более эффективна, чем литий и бивальпроат в отдельности, удлиняет период до возврата мании или депрессии (E. Vieta et al., 2008). Зипразидон в комбинации с литием или бивальпроатом имеет большую эффективность, чем литий и бивальпроат, увеличивает период ремиссии (E. Vieta et al., 2009). Также установлено, что монотерапия арипипразолом была эффективной для предотвращения релапсов у пациентов, которые достигли стабилизации состояния арипипразолом в течение шести недель.
Отдельно стоит остановиться на результатах внедрения современных антипсихитиков в терапию БР. Некоторые из них эффективны на всех стадиях заболевания как дополнение к традиционным тимостабилизаторам, другие – даже в виде монотерапии. Так,
M. Tohen (США) привел обзор публикаций об эффективности использования оланзапина при острой мании, биполярной депрессии и профилактике рецидивов БР.

Метаанализ плацебо контролируемых исследований эффективности и безопасности кветиапина на разных стадиях БР был представлен A.H. Young et al. (Канада, Швеция). Монотерапия кветиапином демонстрировала достоверную эффективность в отношении мании уже с четвертого дня, а в отношении биполярной депрессии – на первой неделе. Антидепрессивный эффект препарата отмечался у больных с БР I и II типа. В качестве поддерживающего лечения при биполярной депрессии кветиапин показал достоверное снижение риска повторов депрессивных эпизодов. Более того, кветиапин существенно редуцировал риск повторов и маниакальных и депрессивных эпизодов у больных с БР I типа как в виде монотерапии, так и в дополнении к лечению литием или бивальпроатом. Профиль переносимости кветиапина в представленных исследованиях был хорошим и в целом соответствовал ранее проведенным исследованиям переносимости препарата. Сделан вывод, что кветиапин полностью отвечает критериям стабилизатора настроения, демонстрируя эффективность в лечении всех фаз биполярного расстройства, не вызывает инверсии фаз и предотвращает возникновение новых эпизодов болезни, независимо от их количества.

Некоторые подходы к терапии коморбидных состояний при БР были освещены G. Perugi (Италия). Пока сложно дать однозначный ответ о необходимости применения антидепрессантов у больных БР в сочетании с тревогой. Литий и атипичные нейролептики, кажется, не показывают эффективности в контроле панических нарушений. В отличие от них, вальпроат, похоже, имеет преимущества в лечении как нестабильности настроения, так и тревоги у пациентов с коморбидными БР и тревожными расстройствами. Недавние контролируемые плацебо исследования указали на возможную эффективность вальпроата у больных БР, сочетающимися с алкогольной и другими формами химической зависимости. Сделать окончательный вывод в отношении последнего тезиса трудно, так как очень небольшое количество работ концентрировалось на этой проблеме, а пациенты с зависимостью от психоактивных веществ до сих пор исключаются из трайлов по лечению БР.
Несмотря на определенные успехи в фармакотерапии БР, профилактическое медикаментозное лечение далеко не всегда защищает пациентов от повторных эпизодов болезни, а многие из них демонстрируют персистирующую субсиндромальную симптоматику. Остается высоким уровень плохой приверженности к лечению. Качество жизни пациентов с БР и ухаживающих за ними лиц остается низким, генерируя дистресс и нарушения ежедневного функционирования. Доказано отрицательное воздействие психологических и социальных факторов на течение и прогнозы БР. Указанные факты привели к пониманию необходимости интегративных подходов в осуществлении менеджмента биполярных больных, когда наряду с фармакотерапией используются немедикаментозные методы (E. Vieta, M. Reinares, G.S. Sachs, E.G. Hantouche).

В последние годы доказана профилактическая эффективность когнитивно-поведенческой, семейной психотерапии, психообразовательных стратегий, интерперсональной психотерапии в отношении профилактики обострений БР.

Доказательства эффективности психообразования для предупреждения рекуррентных эпизодов БР продемонстрированы в докладе M. Reinares (Испания). Интересен тот факт, что психообразовательные программы не только для больных, но и для ухаживающих за ними лиц эффективно снижают риск повторных эпизодов БР, особенно мании и гипомании.

Опыт применения психообразования у больных с циклотимией был представлен E.G. Hantouche (Франция). Автор предложил программу немедикаментозной коррекции для таких пациентов. Ее основные пункты/стадии: обучающие сведения о данном страдании (клинические аспекты, причины, возможности медикаментозного лечения); обучение мониторингу и самооценке симптомов циклотимии; планирование дневной активности; достижение уменьшения психологической уязвимости, сенситивности, навязчивой потребности в удовольствиях, компульсивного поведения, эмоциональной зависимости, умения устанавливать границы; достижение когнитивного контроля над эмоциональными нарушениями; воспитание принятия позитивных аспектов циклотимии и собственной креативности.
По мнению G.S. Sachs (США), отдаленные исходы у пациентов с БР можно улучшить, сместив акценты с лечения в острой фазе заболевания к ведению в межприступный период. Автором предложена коллаборационная модель помощи при БР. Цель данной модели – повышение уровня осознанности и благожелательности принятия заболевания больным и его близкими. Это может быть достигнуто образовательными подходами, позволяющими пациенту принимать активное осознанное решение в отношении проводимых лечебных мероприятий, а также созданием системы внешней поддержки для оказания помощи. Подходы коллаборационной модели помощи включают формализованное диагностическое обследование, применение вмешательств, основанных на принципах доказательной медицины, привлечение больного к обсуждению плана помощи.

Данные о влиянии коллаборационной модели на исходы БР в настоящее время накапливаются. Последние исследования, оценивающие данную модель, таковы:

• увеличивается число больных, имеющих навыки правильного поведения;
• клиницисты чаще принимают решения в соответствии с принятыми практическими руководствами;
• увеличивается доступность помощи, ее продолжительность и координированность.

При сравнении этой модели с обычным лечением, коллаборационное вмешательство существенно уменьшало число недель активных эпизодов болезни, прежде всего мании. Продемонстрировано значительное улучшение социального функционирования пациентов, качества умственного труда, удовлетворенности от лечения. Эффективность данной модели помощи была сравнима как у больных с сопутствующими заболеваниями, так и без них. Предлагается широко внедрять коллаборационные подходы для улучшения помощи биполярным пациентам.

Источник: [link]https://neuronews.com.ua[/link]