Биполярные аффективные расстройства: возможности атипичных нейролептиков и критерии выбора

Проблема биполярных аффективных расстройств (БАР) за последнее время стала одной из ведущих проблем современной психиатрии. Внимание мирового психиатрического сообщества привлечено к данной форме патологии не случайно. Высокий риск суицидальных попыток, выраженность витальной симптоматики, а также сложности в выборе эффективной лечебной тактики и значительная частота случаев резистентности к схемам фармакотерапии – все это обусловливает несомненную актуальность БАР в психиатрической практике и заставляет обратить серьезное внимание на совершенствование диагностики и оптимизацию медикаментозного лечения больных.

Особую актуальность с точки зрения клинической практики приобретают биполярные депрессии.
Соотношение частоты случаев уни­ и биполярных депрессивных расстройств в популяции составляет от 4 : 1 до 6 : 1. Несмотря на относительно более редкую встречаемость по сравнению с униполярными депрессиями, биполярным расстройствам свойственен ряд особенностей, определяющих как специфику их клинических проявлений, так и принципы фармакотерапии.
Одна из главных особенностей биполярных депрессий – меньшая длительность фаз и периодов ремиссий.

Также характерными их признаками являются частота случаев неполного выхода из аффективного эпизода с формированием ремиссии с различными резидуальными проявлениями, наличие атипичных депрессивных симптомов и витально­тоскливого компонента. При этом у больных весьма часто выражены витальные проявления (нарушения сна, аппетита, изменение массы тела и т.д.), фиксируются признаки физической и умственной истощаемости, эмоциональной неустойчивости. В результате у больных возникает сопутствующая соматическая патология.

Кроме того, к типичным особенностям биполярной депрессии следует отнести повышенную частоту психической тревожности, а также когнитивных нарушений (особенно способность к концентрации и запоминанию) и, наконец, более высокую по сравнению с униполярной депрессией склонность к суициду, – при нелеченом БАР до 25­-50% пациентов совершают как минимум одну суицидальную попытку.
Одним из возможных исходов депрессивной фазы является инверсия аффекта с переходом в манию, гипоманию или смешанное состояние с формированием континуальной смены коротких по длительности биполярных фаз (течение по типу «быстрый цикл»).

В клинической картине БАР наблюдаются психотические симптомы, которые возникают у 50­-90% больных и могут происходить в любой фазе цикла. Необходимо отметить, что медико­социальные и психологические последствия депрессивной фазы существеннее чем при маниакальной фазе, при этом общая длительность депрессивных эпизодов в среднем в три раза превышает таковую для маниакальных эпизодов, поэтому именно проблеме депрессий в рамках БАР придается особое значение.

Проблему фармакотерапии в рамках БАР необходимо рассматривать комплексно, с учетом всех составляющих патологического цикла, поскольку главными составляющими моментами стратегии лечения БАР являются:

• лечение текущего острого эпизода;
• обеспечение максимально возможной длительности ремиссии (прерывание цикличности процесса).

В качестве основных инструментов лечения БАР сегодня считаются литий, антиконвульсанты и нейролептики, дополнительными средствами терапии служат бензодиазепины (при маниакальной фазе) и антидепрессанты (при депрессивной). Однако если обоснование и стратегии применения лития и антиконвульсантов в терапии БАР достаточно хорошо разработаны, то проблемы, связанные с использованием нейролептиков в лечении данной патологии и выбором конкретного препарата, требуют отдельного рассмотрения.

Нередко бытующий взгляд на применение нейролептиков при БАР как, к примеру, на вспомогательный инструмент терапии, препараты второго плана сегодня в мировой практике решительно пересмотрен в пользу признания несомненной ценности средств данной группы и, особенно, атипичных антипсихотиков (ААП) в качестве ведущих компонентов лечения.
Достаточно давно выявлены преимущества нейролептиков, вначале представителей первого поколения – галоперидола, хлорпромазина и ряда других – в лечении острого маниакального эпизода, особенно при клинической картине с преобладанием психомоторного и идеаторного возбуждения, экспансивного бреда и т. д. В то же время выраженные экстрапирамидные осложнения и риск инверсии аффекта (развитие депрессивной фазы) существенно ограничивают возможности упомянутых средств как инструментов лечения острой мании.

Одна из важнейших задач нового этапа развития психофармакологии – разработка нейролептиков, не уступающих по эффективности конвенционным препаратам, превосходящих их по широте терапевтического действия и критериям безопасности. Лекарственные средства нового поколения получили общее наименование «атипичные антипсихотики». Эти препараты, обладая в целом сопоставимым по выраженности антипсихотическим действием, лучше, чем конвенционные нейролептики, по широте клинико­фармакологического спектра и критериям безопасности и заняли видное место в стратегии лечения БАР.

Механизмы клинической эффективности ААП (как при острой мании, так и биполярной депрессии) недостаточно выяснены. Вероятно, основную роль при этом играет их способность воздействовать на серотонинергическую нейромедиацию путем связывания с различными подтипами серотониновых рецепторов (прежде всего, с 5­НТ1а, 5­НТ2а, 5­НТ2с и др.), а также блокада D4­дофаминовых рецепторов – типа дофаминовых рецепторов, принадлежащих к D2­семейству и избирательно концентрирующихся в лимбической системе – регионе ЦНС, который занимает особое место в регуляции аффективной сферы.
В лечении острого маниакального эпизода наибольшую доказательную базу имеют такие ААП, как кветиапин, оланзапин и рисперидон. Именно они утверждены Европейским медицинским агентством (EMEA) в качестве препаратов выбора в терапии нейролептиками биполярной мании; в аналогичном перечне Федерального управления США по контролю над лекарственными средствами и продуктами питания (FDA) к упомянутым препаратам добавлены зипразидон и арипипразол. Все перечисленные медикаменты сопоставимы по эффективности в редукции маниакальной симптоматики, однако существенно различаются по характеристикам безопасности.
ААП применяют при лечении биполярной мании как в виде монотерапии, так и в сочетании с нормотимиками (литием или антиконвульсантами).

Уже на первых этапах апробации ААП выявлены их основные преимущества:

• быстрое достижение клинического ответа – редукция маниакальной симптоматики уже в первую неделю терапии, в отличие от лития и антиконвульсантов;
• влияние на весь спектр маниакальной симптоматики (в том числе на психотические проявления);
• усиление антиманиакального/антипсихотического действия двух различных по механизмам действия препаратов (ААП + нормотимик) в рамках комбинированной терапии;
• отказ от сопутствующего применения бензодиазепинов (с учетом побочных эффектов последних и сокращения нежелательной полипрагмазии).

В ходе клинических испытаний (рандомизированные двойные слепые контролируемые плацебо исследования) эффективность всех ААП при монотерапии оказалась сопоставимой с действием лития, вальпроата и галоперидола, в некоторых случаях даже превосходила их.

Достижение клинически значимого эффекта определяли при выявлении редукции параметров по шкале оценки мании Янга (YMRS) более чем на 50%.

В условиях комбинированной терапии добавление препарата ААП к лечению нормотимиками примерно на 20% повышало его эффективность. В то же время обнаружено отсутствие клинического ответа при сочетании карбамазепина и рисперидона вследствие индукции карбамазепином метаболизма данного ААП, что ограничивает возможности рисперидона в рамках комбинированной терапии с учетом частоты использования карбамазепина в качестве нормотимика.
Среднее время достижения ремиссии при применении ААП составило 12­-14 дней, оно было существенно короче, чем при терапии нормотимиками. В отличие от терапии галоперидолом, случаев инверсии аффекта и развития депрессивного эпизода при применении ААП не наблюдалось.
Как уже упоминалось, кветиапин, оланзапин и рисперидон рекомендованы FDA и ЕМEA для терапии острой мании при БАР. В то же время, исходя из данных клинических исследований, здесь имеются существенные различия. Так, если оланзапин показан только для краткосрочных курсов (3­4 недели) при монотерапии или в сочетании с литием либо вальпроатами (до 6 недель), рисперидон – в краткосрочной моно­ либо комбинированной терапии (до 3 недель), то кветиапин имеет более широкие рамки клинического применения. Так, кветиапин рекомендован в виде монотерапии курсом до 12 недель и в сочетании с литием или вальпроатами – до 3 недель.

Что касается эффективности тех или иных лекарственных средств в качестве инструмента длительной противорецидивной терапии (до года), на сегодняшний день препаратами выбора остаются литий или вальпроаты. Среди ААП в данном качестве FDA утверждены только оланзапин и арипипразол, однако, учитывая их серьезные побочные эффекты (о чем речь пойдет ниже), применение данных препаратов для долговременной терапии достаточно проблематично. В то же время имеются убедительные свидетельства эффективности и безопасности кветиапина при 12­-месячном курсе противорецидивной терапии в открытом контролируемом плацебо исследовании, что позволяет рассчитывать на рекомендацию кветиапина в качестве инструмента длительной поддерживающей терапии в процессе ремиссии острого маниакального эпизода после проведения дальнейших испытаний.

Таким образом, при сопоставимой эффективности всех ААП в лечении маниакальной фазы БАР ведущим критерием выбора инструмента лечения является безопасность препарата.
Из вышеупомянутых ААП, наиболее часто применяющихся в лечении БАР, оланзапин и рисперидон обладают целым рядом серьезных побочных эффектов. Применение оланзапина связано со значительным риском увеличения массы тела и развитием метаболического синдрома, включающего возникновение гиперлипидемии, гипергликемии и риска сахарного диабета 2­-го типа.
Кроме того, оланзапин способен вызывать антихолинергические эффекты и акатизию. Рисперидон хорошо известен способностью вызывать гиперпролактинемию и связанные с ней серьезные гормональные, метаболические и иммунные нарушения, а также относительно высоким риском по сравнению с другими ААП приводить к экстрапирамидным осложнениям. Арипипразол оказывает негативное воздействие на печень, способствует выраженным диспепсическим проявлениям и развитию акатизии; зипразидон также может вызывать экстрапирамидные нарушения и существенно удлинять интервал Q­T. Поэтому особое внимание в плане применения при БАР привлекает один из наиболее эффективных и оптимальных с точки зрения безопасности ААП кветиапин.

Доказательная база эффективности кветиапина при терапии острого маниакального эпизода как в монотерапии, так и в сочетании с литием или вальпроатами обширна и сопоставима с галоперидолом по параметрам клинического ответа. Заслуживает внимания быстрота проявления антиманиакального эффекта при монотерапии кветиапином – на 4-­й день лечения, что имеет важное клиническое значение. Особо следует отметить эффективность кветиапина в лечении БАР с быстрой сменой циклов – одной из наиболее тяжелых клинических форм, трудно поддающейся адекватному терапевтическому воздействию как в монотерапии, так и в сочетании с нормотимиками.

Кветиапин рассматривается как наиболее благоприятный препарат среди ААП с точки зрения параметров безопасности. Он практически лишен риска развития серьезных побочных эффектов – гиперпролактинемии, метаболических и экстрапирамидных осложнений, антихолинергических эффектов, обладает незначительным потенциалом в отношении увеличения массы тела.

Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении кветиапина являются седация, сонливость, ортостатическая гипотензия, головокружение, диспепсия, то есть достаточно мягкие проявления, обычно купирующиеся уменьшением дозы препарата.

В сочетании с наличием широкого спектра клинико­фармакологических эффектов (антиманиакального, антиагрессивного, седативного действия) кветиапин можно широко применять при любых вариантах клинического течения маниакальной фазы при БАР.
Отдельного рассмотрения заслуживает применение кветиапина в лечении биполярной депрессии.

Кветиапин – единственный из всех ААП, утвержденный FDA в качестве инструмента монотерапии острого депрессивного эпизода сроком до 8 недель. Из других ААП для лечения биполярной депрессии рекомендован только оланзапин, но исключительно в сочетании с флуоксетином.

Кветиапин – весьма эффективный инструмент лечения биполярной депрессии при оценке клинического ответа по редукции баллов шкалы оценки депрессии Монтгомери – Асберга и шкалы Гамильтона для оценки депрессии более чем на 50%. Здесь же необходимо упомянуть и о благоприятном эффекте кветиапина в отношении параллельной редукции симптомов тревоги и ослабления когнитивного дефицита – двух весьма характерных клинических проявлений биполярной депрессии, которые трудно поддаются воздействию нормотимиков и антидепрессантов, что выгодно отличает кветиапин от других ААП, не обладающих подобными эффектами. Наконец, заслуживает внимания отсутствие риска инверсии аффекта при лечении кветиапином, что является его существенным преимуществом по сравнению с антидепрессантами. Эти данные подтверждены в большом мультицентровом исследовании BOLDER II.

Сложности терапии депрессии в рамках БАР даже препаратом первой линии ламотриджином, недостаточное обоснование с современных позиций использования с данной целью лития, вальпроатов и карбамазепина, высокий риск инверсии фазы при применении антидепрессантов позволяет говорить о кветиапине как о препарате с серьезными перспективами в лечении биполярной депрессии, существенно повышающем качество жизни пациентов.
Необходимо также рассмотреть режим дозирования кветиапина, он связан с процедурой титрования дозы и имеет свои особенности. В 1­й день рекомендуемая доза кветиапина – 100 мг; во 2­4­й ее ежедневно повышают на 100 мг – до 400 мг на 4­й день; на 5­й день доза составляет 600 мг (у значительной доли пациентов это – эффективная терапевтическая дозировка); при необходимости возможно повышение суточной дозы до 800 мг. У пациентов пожилого и старческого возраста, а также при патологии печени, стартовая суточная доза должна составлять 25 мг с последующим повышением на 25 мг в день до достижения эффективной терапевтической дозировки.

Таким образом, кветиапин при лечении БАР обладает следующими преимуществами:

•  он – единственный ААП, подтвердивший свою эффективность и утвержденный как для лечения маниакальной фазы (в моно­ или комбинированной терапии), так и депрессивной фазы (в монотерапии);
• эффективностью при лечении БАР с быстрой сменой фаз;
• широтой клинико­фармакологического спектра (антиманиакальный, антиагрессивный, антидепрессивный, анксиолитический и седативный эффекты);
• быстротой наступления клинического эффекта:
•  наличием долгосрочной эффективности;
• возможностью безопасного применения в комплексной терапии с нормотимиками (литием, вальпроатами);
• благоприятными характеристиками безопасности.

Дальнейшее накопление опыта применения кветиапина позволит оптимизировать стратегии лечения БАР – одного из наиболее проблемных в плане фармакотерапии заболеваний в психиатрической практике.

Источник: http://neuronews.com.ua/